新四聯根除幽門螺旋桿菌的臨床對比研究

顧　勇，楊　艷，王　蘭，李　娜，惠增騫，段　煒

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新四聯根除幽門螺旋桿菌的臨床對比研究

顧勇1，楊艷2，王蘭1，李娜1，惠增騫1，段煒1

目的比較3種不同用藥方法治療幽門螺旋桿菌感染(helicobacter pylori ，Hp)的臨床效果及其不良反應發生情況。方法選取420例Hp陽性患者，隨機分成3組。A組標準四聯組(埃索美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+克拉霉素)，B組新四聯組(埃索美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+環丙沙星)，A、B兩組用藥療程14d。C組序貫治療組(埃索美拉唑+ 阿莫西林治療5 d，隨后埃索美拉唑+環丙沙星+替硝唑再治療5 d)。比較3組患者Hp根除率，隨訪3、6個月的Hp再感染率及不良反應發生率。結果B組、C組Hp根除率分別為92.9%、95.7%，優于A組的85.0%(P<0.05)，隨訪3個月A、B、C組再感染率分別為10.1%、6.2%、7.5%，3組比較差異無統計學意義。6個月A組Hp再感染率為26.9%，顯著高于B、C兩組的13.8%、11.9%(P<0.05)。不良反應發生率組間比較差異無統計學意義。結論以環丙沙星為基礎的新四聯及10d序貫療法高效、復發率低、安全、患者依從性好，可推薦作為抗Hp治療的一線標準治療方案。

幽門螺旋桿菌；標準四聯療法；新四聯療法；序貫療法

幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，Hp)能在強胃酸環境下持續生存。全世界約有一半以上的人群攜有Hp。每年大約有74萬人死于胃癌，權威研究證實，Hp感染是胃癌的主要觸發因素，是一個重要的危險致癌病理因素[1，2]。另外，Hp不僅被公認與慢性胃炎、消化性潰瘍、低度胃惡性黏膜相關淋巴組織淋巴瘤，以及早期胃癌術后等相關，近年來研究也發現，其在缺血性心腦血管疾病、腦出血、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、貝赫切特綜合征、肝硬化及相關并發癥、肝癌、宮頸癌等多種疾病的進展和轉歸中發揮一定的作用[3，4]。當前的根除治療仍采用胃酸抑制藥聯合抗生素較為復雜的療法。近年來Hp對克拉霉素和甲硝唑的耐藥率明顯增加，以此為基礎的標準四聯、三聯療法根除率越來越低。有多項研究顯示，以喹諾酮類藥物為基礎的根除方案能夠明顯提高Hp根除率，目前逐漸被廣泛應用于一線治療[5，6]。本研究旨在探討和評估標準四聯、以環丙沙星為基礎的新四聯及10d序貫療法對清除初治患者Hp感染的療效。

1　對象與方法

1.1對象選擇420例2012-01至2014-10門診及住院的Hp陽性患者作為本課題研究對象。病例均為確診的Hp相關性胃炎、消化性潰瘍。經C13尿素呼氣試驗及胃黏膜組織快速尿素酶試驗兩項均為陽性，方可證實患者具有Hp感染。所有病例均為初次行Hp根除治療。排除標準：(1)嚴重的心腦腎肺血管疾病；(2)意識障礙或其他嚴重的精神、神經系統疾病；(3)慢性肝腎功能不全；(4)治療開始前6周曾口服質子泵抑制藥、H2受體拮抗藥、鉍藥、抗生素、腸道菌群調節藥等能干預Hp根除療效的藥物；(5)惡性潰瘍或疑似腫瘤并需進一步證實者；(6)曾有胃部手術史；(7)出現上消化道出血、穿孔、幽門梗阻等嚴重并發癥；(8)妊娠期及哺乳期女性；(9)對口服的藥物成分過敏以及不愿參加本研究試驗的患者。所有患者均簽署知情同意書。按隨機數字表法分為3組，每組140例，采用不同藥物、不同方法進行抗Hp治療。A組：男82例，女58例；年齡21～68歲，平均(43.6±12.4)歲。B組：男76例，女64例；年齡18～70歲，平均(46.2±11.6)歲。C組：男77例，女63例；年齡20～66歲，平均(40.8±13.7)歲。3組患者在性別、年齡、身高、體重、病情、病程等一般資料無統計學差異(P>0.05，表1)。

指標標準四聯組新四聯組序貫治療組χ2/FP例數140140140性別 男82(58.6)76(54.3)77(55.0)0.590.741 女58(41.4)64(45.7)63(45.0)平均年齡(歲)43.60±12.446.20±11.645.80±13.71.7290.179治療前胃腸道癥狀總積分19.23±3.719.15±4.319.12±3.60.0300.970平均病程(月)5.80±1.66.20±1.26.10±1.72.6420.072

1.2方法

1.2.1用藥方案A組采用標準四聯法：埃索美拉唑20 mg，膠體果膠鉍200 mg，阿莫西林1000 mg，克拉霉素500 mg，2次/d。B組采用新四聯法：埃索美拉唑20 mg+膠體果膠鉍200 mg+阿莫西林1000 mg+環丙沙星250 mg，2次/d；A、B組用藥療程14 d。C組采用序貫治療法：前5 d(埃索美拉唑20 mg+阿莫西林1000 mg)，2次/d；后5 d埃索美拉唑20 mg+環丙沙星250 mg+替硝唑500 mg，2次/d。告知各組患者及其親屬用藥的具體方法、劑量以及藥物可能出現的不良反應，以充分提高患者依從性，使治療順利進行。治療期間需嚴格禁用其他藥物。

1.2.2療效評價(1)用藥規范療程結束后28 d，行C13尿素呼氣試驗、胃組織快速尿素酶試驗檢測Hp，兩項均為陰性方可判定Hp根除，并統計對比各組患者Hp根除率；(2)通過與患者或家屬電話、短信、微信、調查樣表等多種形式，詳細記錄患者服藥期間能明顯感受到的不適，最后進行綜合分析各組不良反應發生情況；(3)治療結束后隨訪6個月，3、6個月節點時行C13尿素呼氣試驗檢測各組患者Hp，統計再次感染率。

1.2.3不良反應對3組患者在服藥期間出現腹痛腹脹、惡心嘔吐、頭暈乏力、腹瀉納差、便秘口苦等不良反應發生情況進行統計，計算不良反應發生率。

1.3統計學處理采用SPSS17.0統計軟件進行數據處理，多組之間率的比較采用χ2檢驗，進一步比較兩個總體率采用χ2分割法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1HP根除率及再感染率比較各組Hp根除率及再感染率比較見表2。420例均完成了治療，達到隨訪要求。A組Hp根除率為85.0%，與B、C兩組的92.9%、95.7%比較，差異有統計學意義(P<0.05) ，B、C兩組比較差異無統計學意義。結合隨訪資料，A、B、C組3個月時檢測Hp，再感染率分別為10.1%、6.2%、7.5%，3組比較差異無統計學意義 (P>0.05)。6個月時比較A組Hp再感染率總計為26.9%，顯著高于B、C兩組的13.8%和11.9%(P<0.05)。B、C兩組比較差異無統計學意義。

表2　3組HP根除率及再感染率比較　(n=140;%)

注：標準四聯組與新四聯組與比較，①P<0.05；與序貫治療組比較，②P<0.05

2.2不良反應各組分別在服藥期間以相關不適為主要或較明顯癥狀時做詳細統計。A、B、C各組不良反應總發生率分別為15.8%、17.1%、22.2%，3組差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3　3組不良反應比較例　(n=14；%)

3　討　　論

胃癌前狀態是指胃黏膜萎縮和腸上皮化生。Hp相關性胃炎是胃癌發生的重要危險因素。1994年，Hp就被國際癌癥研究機構(IARC)歸類為Ⅰ類致癌原[7]。根除Hp后胃黏膜急慢性炎性反應可以快速或逐漸得到緩解，Hp相關的各類間接、直接分子事件也可逐漸逆轉或消失，繼之抑制甚至終止胃惡性病變發生和進展的級聯反應[8]。多項研究表明根除Hp后，胃癌總體發病率降低[9]。

隨著不同國家、不同地區Hp耐藥率的明顯升高，標準三聯、四聯根除療法面臨嚴峻挑戰。在常用多種抗生素耐藥的情況下，拓展提高Hp根除率的新路徑、新方法已成為當今Hp相關研究的一個熱點和焦點。已有研究證實克拉霉素耐藥的幽門螺桿菌與23S核糖體RNA(rRNA)基因的點突變相關。來自韓國的研究小組通過聚合酶鏈反應對檢出克拉霉素耐藥變異的Hp感染患者行特定治療方案根除率明顯提高，顯示基因檢測或可為個體化根除Hp治療提供基礎和指導[10]。Rhode Island大學近期努力突破應用免疫信息方法鑒別HPHLAⅡ類抗原決定簇的人體免疫反應，這是首次涉及對Hp病原體的人類免疫反應的相關研究，結果顯示幽門螺桿菌疫苗的使用指日可待[11]。新加坡癌癥科學研究所科學家發現，胃細胞經由RUNX3釋放 IL23A蛋白，可防御Hp感染以抑制胃癌的發生。這一發現為尋找開發防治胃癌的新靶標提供了可能性[2]。在我國目前針對Hp的治療研究仍多為藥物。2009年，全國進行了Hp對目前共識廣泛使用的幾種抗生素耐藥率的多中心研究調查，結果顯示對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率明顯升高，尤其是甲硝唑耐藥率高達70%、克拉霉素耐藥率也達23%。經過兩個療程規范抗Hp治療沒有得到根除的患者，多數考慮對甲硝唑和克拉霉素雙重耐藥。

有研究指出，克拉霉素耐藥幾乎可降低所有抗Hp治療方案的療效，甲硝唑耐藥則僅影響序貫療法療效[12]。本研究考慮采用新型抗生素組合，選擇環丙沙星為基礎用藥，替硝唑更換甲硝唑。結果顯示，環丙沙星為基礎的新四聯和序貫療法Hp根除率分別為92.9%、95.7%，明顯高于標準四聯法的85.0%。B、C組兩者雖然比較無明顯差異，但C組根除患者所占比例要高于B組。隨訪3組統計Hp再感染率，6個月時A組總計為26.9%，顯著高于B、C兩組的13.8%、11.9%。組間比較不良反應或并發癥發生率則無顯著差異。筆者認為，以環丙沙星為基礎的新四聯及10 d序貫療法，療效均優于標準四聯療法且具有復發率低、安全、患者依從性好等特點，推薦作為抗Hp治療的一線標準治療方案。

喹諾酮類藥可人工合成，易得價廉，已為抗感染廣泛應用。其作用機制是干擾細菌細胞的DNA復制，當細菌出現耐藥時,往往出現耐藥靶位點突變,常在細菌染色體編碼的DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ的基因突變[13]。環丙沙星主要與編碼拓撲異構酶Ⅳ的ParC靶位結合。KanelladopoulouK研究認為環丙沙星與β-內酰胺類藥(阿莫西林)聯用對多重耐藥的銅綠假單胞菌的分離菌株有協同作用[14]，因此以環丙沙星為基礎的新四聯及序貫療法根除Hp療效好可能與此有關。序貫療法中前5 d采用的阿莫西林不僅本身能夠殺滅幽門螺桿菌，而且還能夠減少患者的細菌負荷量，從而增加細菌對后5 d采用的環丙沙星的敏感性，使序貫療法根治率明顯提高。序貫療法的具體作用機制還有待進一步研究。

綜上所述，本研究發現，對根除HP方案的選擇必須考慮抗生素過敏與敏感、耐藥等多種因素，視不同患者不同病情進行個體化治療。本項目組擬依據方案選擇，繼續深入對不同治療方法的耐藥性做驗證試驗，以確保療效佳、不良反應低、效價比高等充分治療目標的實現和發展，為臨床醫師提供更多選擇的治療方案。

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(2015-11-11收稿2016-01-28修回)

(責任編輯張楠)

Clinical evaluation of new quadruplet therapy forHelicobacterpylorieradication

GU Yong1, YANG Yan2, WANG Lan1, LI Na1, XI Zengqian1， and DUAN Wei1.

1.Digestive System Department，Shaanxi Provincial Crops Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Xi’an Shaanxi 710054, China.2.Xijing Hospital of Digestive Diseases，Fourth Military Medical University，Xi’an，710032，China

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and adverse events of three different therapies forHelicobacterpylori(H. pylori) eradication. MethodsFour hundred and twenty H. pylori positive patients were randomly assigned into three groups in this open-label, prospective, controlled study. Group A patients received 14-day standard quadruplet therapy (esomeprazole plus colloidal bismuth pectin, amoxicillin and clarithromycin). Group B received 14-day new quadruplet therapy (esomeprazole plus colloidal bismuth pectin, amoxicillin and ring ciprofloxacin). Group C received 10-day sequential therapy (esomeprazole plus amoxicillin for 5 days, followed by esomeprazole plus ciprofloxacin and tinidazole for 5 days). H. pylori eradication rate, reinfection rates and adverse events were assessed at three months and six months after treatment. ResultsH. pylori eradication rates in group B, group C were significantly higher than in the group A (92.9%, 95.7%vs85.0%,P<0.05). H. pylori reinfection rates were 10.1%, 6.2%, 7.5%, respectively, with no significant difference between the three groups，at three months after treatment. Six months after treatment, H. pylori reinfection rate in group A was 26.9%, which was significantly higher than in groups B, and C, with a 13.8% and 11.9%, respectively (P<0.05). The incidence rate of adverse events between the three groups was not significantly different. ConclusionsCiprofloxacin-based new quadruple therapy and 10-day sequential therapy are both efficient and safe, with a low reinfection rate and high patient compliance, and can be recommended as first-line anti-H. pylori therapy.

Helicobacterpylori；standard quadruplet therapy；new quadruplet therapy；sequential therapy

顧勇，博士，副主任醫師。

1.710054西安，武警陜西總隊醫院消化內科；2.710032西安，第四軍醫大學西京消化病醫院四科

楊艷，E-mail： yangygy@fmmu.edu.cn

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