氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的效果評(píng)價(jià)

張?zhí)N

[摘要] 目的 探討氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療效果。 方法 隨機(jī)選取我院2007年11月～2013年11月期間收治的100例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，并對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性的分析，其中52例患者接受FC方案（氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）進(jìn)行治療，即為實(shí)驗(yàn)組，而48例患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素）進(jìn)行治療，即為對(duì)照組，最后觀察兩組患者的治療效果并進(jìn)行比較。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組患者治療總緩解率為84.62%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的45.83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 相比較CHOP治療方案，F(xiàn)C治療方案對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的治療效果更好，且不良反應(yīng)也沒有明顯差異。因此，該治療方法值得在臨床上進(jìn)一步推廣和使用。

[關(guān)鍵詞] FC方案；CHOP方案；慢性淋巴細(xì)胞白血病

[中圖分類號(hào)] R733.72 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）05-0021-04

作為一種常見血液惡性腫瘤疾病，慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）主要發(fā)病特征表現(xiàn)為淋巴結(jié)、骨髓、外周血以及其他器官受到成熟小淋巴細(xì)胞的浸潤，致使成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性惡性增殖[1-3]。近幾年來，國外對(duì)氟達(dá)拉濱及其聯(lián)合其他藥物的抗腫瘤化療方案與治療效果進(jìn)行了深入研究，相比較傳統(tǒng)化療藥物，氟達(dá)拉濱對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病具有更好的治療效果，該藥物對(duì)疾病的緩解率更高，特別是當(dāng)氟達(dá)拉濱聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺（FC方案）時(shí)，其治療效果更佳[4-6]。臨床研究結(jié)果表明，CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素）治療CLL也具有良好效果，通常情況下，該方法是CLL治療的首選化療方案[7-9]。本文回顧性的分析我院2007年11月～2013年11月期間收治的52例接受FC方案治療的CLL患者臨床資料，并與同期接受CHOP方案治療的48例CLL患者療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2007年11月～2013年11月期間收治的100例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者病歷資料，入院后所有患者均行骨髓染色體、血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)以及流式細(xì)胞術(shù)檢測等實(shí)驗(yàn)室檢查，并根據(jù)《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（沈悌、張之南著）[10]對(duì)其進(jìn)行診斷確診。在進(jìn)行化療前，所有患者均需進(jìn)行療前評(píng)估，如心、肝、肺、腎功能檢查，腹部B超以及胸部X線或CT檢查、血清乳酸脫氫酶的檢測等。其中52例患者接受FC方案（氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）進(jìn)行治療，即為實(shí)驗(yàn)組，其中男39例，女13例，年齡36～82歲，平均（61.6±4.1）歲。根據(jù)Rai分期標(biāo)準(zhǔn)分類[11]，Ⅱ期12例，Ⅲ期26例，Ⅳ期14例。治療前，該組患者淋巴細(xì)胞均超過10×109/L，且肝腎功能正常；48例患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素）進(jìn)行治療，即為對(duì)照組，其中男36例，女12例，年齡35～81歲，平均（61.3±4.2）歲。根據(jù)Rai分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，Ⅱ期11例，Ⅲ期24例，Ⅳ期13例。治療前，該組患者淋巴細(xì)胞均超過10×109/L，且肝腎功能正常。兩組患者年齡、性別以及Rai分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)組 實(shí)驗(yàn)組患者接受FC方案（氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）進(jìn)行治療，即在第 1～5 天或第 1～3天，每天按照（25～30）mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予氟達(dá)拉濱（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20067309，規(guī)格：50 mg），而在第1～3天，每天按照（200～300）mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H22026738，規(guī)格：50 mg）。每28～30天為一個(gè)治療周期，重復(fù)治療4～6個(gè)療程。

1.2.2 對(duì)照組 對(duì)照組患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素）進(jìn)行治療，即第1天分別按照750 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H22026738，規(guī)格：50 mg），按照50 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予阿霉素（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H14023143，規(guī)格：50 mg），按照1.4 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予長春新堿（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20043326，規(guī)格：1 mg），而在第1～5天，每天給予患者強(qiáng)的松100 mg（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H33021207，規(guī)格：5 mg）。在上述治療藥物中，其中強(qiáng)的松為口服，每天兩次，其他藥物均是靜脈給藥。每21～28天為一個(gè)治療周期，重復(fù)治療2～3個(gè)療程。

1.2.3 基礎(chǔ)治療 整個(gè)化療期間兩組患者均服用止吐藥（格拉司瓊）（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20055244，規(guī)格：3 mg），使其尿液堿化，同時(shí)服用別嘌醇（重慶青陽藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H50021422，規(guī)格：100 mg），口服。當(dāng)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1×109個(gè)/L時(shí)，根據(jù)具體情況適當(dāng)給予患者使用粒細(xì)胞集落刺激因子（國藥準(zhǔn)字：S20013036，規(guī)格：75 mg，成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司）。血小板計(jì)數(shù)低于20×109個(gè)/L時(shí)，給予患者進(jìn)行單采血小板的輸注。血紅蛋白低于60 g/L時(shí)，給予患者輸注洗滌紅細(xì)胞懸液或紅細(xì)胞懸液。一旦患者合并發(fā)生感染，則應(yīng)該積極進(jìn)行病原學(xué)檢測，同時(shí)給予抗生素進(jìn)行治療。在治療前后對(duì)患者行常規(guī)檢查如心電圖、肝腎功能檢查等，在治療期間，對(duì)患者行血常規(guī)檢查，每周2次，并對(duì)患者臨床表現(xiàn)、體征以及不良反應(yīng)等進(jìn)行密切觀察，并做好詳細(xì)記錄。另外，對(duì)患者行胸部X線或CT以及B超、骨髓穿刺涂片等。如果在治療過程中出現(xiàn)以下情況，如嚴(yán)重感染癥狀得不到有效控制，骨髓重度抑制且連續(xù)4周得不到有效恢復(fù)，不能耐受化療以及病情發(fā)生惡化等患者，則應(yīng)該終止化療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]

完全緩解（complete response，CR），患者臨床癥狀以及體征完全消失，且受累的肝、脾、淋巴結(jié)等功能恢復(fù)至正常水平，同時(shí)患者骨髓中淋巴細(xì)胞所占比例<5%；部分緩解（partial response，PR），患者臨床癥狀以及體征有明顯好轉(zhuǎn)，且相比較治療前，所受累的肝、脾、淋巴結(jié)等功能減少50%以上，其血液中各指標(biāo)值恢復(fù)至正常水平或上升至少50%，以及骨髓中淋巴細(xì)胞比例正常或減少50%以上；無效（no response，NR），患者治療效果未達(dá)到以上所述標(biāo)準(zhǔn)?？偩徑猓╫verall response，OR）為完全緩解人數(shù)與部分緩解人數(shù)之和。

1.4 不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤常見藥物不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[13]，其中Ⅰ級(jí)：血紅蛋白≥95×109 g/L，白細(xì)胞[（1.5～1.9）×109個(gè)/L]，血小板[（75～99）×109]個(gè)/L；Ⅱ級(jí)：血紅蛋白（80～94）g/L，白細(xì)胞[（1.0～1.4）×109]/L，血小板[（50～74）×109]個(gè)/L；Ⅲ級(jí)：血紅蛋白（65～79）g/L，白細(xì)胞[（0.5～0.9）×109]/L，血小板[（25～49）×109]個(gè)/L；Ⅳ級(jí)：血紅蛋白<65 g/L，白細(xì)胞<0.5×109/L，血小板<25×109個(gè)/L。在治療1個(gè)療程后，即可對(duì)患者毒副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組治療總緩解率為84.62%（完全緩解35例，部分緩解9例，總緩解44例），對(duì)照組治療總緩解率為45.83%（完全緩解18例，部分緩解4例，總緩解22例），實(shí)驗(yàn)組患者治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.046，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.2.1 兩組患者血液學(xué)毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療過程中，兩組患者均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制。根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤常見藥物不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，實(shí)驗(yàn)組患者血紅蛋白減少Ⅲ級(jí)及以上、白細(xì)胞減少Ⅲ級(jí)及以上、血小板減少Ⅲ級(jí)及以上發(fā)生率分別為5.77%、9.62%、3.85%，而對(duì)照組患者血紅蛋白減少Ⅲ級(jí)及以上、白細(xì)胞減少Ⅲ級(jí)及以上、血小板減少Ⅲ級(jí)及以上發(fā)生率分別為8.33%、8.33%、4.17%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2.2 兩組患者非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況均較輕，實(shí)驗(yàn)組中，肝功能異常3例，膽紅素輕度增高2例，惡心、嘔吐3例；對(duì)照組中，肝功能異常2例，膽紅素輕度增高2例，惡心、嘔吐2例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病緩慢，患者病情多呈隱形發(fā)展，其無癥狀狀態(tài)最少數(shù)月，甚至有些患者數(shù)年內(nèi)也沒有任何表現(xiàn)，其平均生存時(shí)間大約在6.5年[14]。作為一種惡性腫瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病主要是由于產(chǎn)生大量不成熟的淋巴細(xì)胞聚集在骨髓內(nèi)，使骨髓的正常造血功能受到抑制；另一方面，由于血液的全身擴(kuò)散作用，患者并發(fā)出現(xiàn)貧血癥狀，同時(shí)表現(xiàn)出血、器官浸潤以及感染等。對(duì)于無癥狀患者、疾病早期或病情穩(wěn)定患者而言，口服烷化劑的標(biāo)準(zhǔn)治療方案不僅不能延長患者生存期，反而可能使其生存期縮短。因此，對(duì)于病情穩(wěn)定或疾病早期患者，其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法仍是以觀察為主，同時(shí)根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度以及對(duì)化療的耐受程度來決定是否給予患者進(jìn)行治療，其治療方法主要是采用聯(lián)合給藥或單藥的方案。

氟達(dá)拉濱是由Henson與Montgomery最早于1969年合成，該藥物是一種嘌呤類似物[15]。在此藥物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，研究者對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了一系列的修飾與改造，大大增加了該藥物的水溶性和穩(wěn)定性，最終于上世紀(jì)80年代進(jìn)入臨床并得到廣泛使用。氟達(dá)拉濱主要是通過在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性形式F-Ara-ATP而發(fā)揮其生物活性作用，該活性形式的主要作用機(jī)制表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：①通過滲入到腫瘤細(xì)胞RNA和DNA鏈，并阻止鏈的延伸，抑制RNA和DNA的合成；②抑制DNA引物酶（Pri-mase）、DNA多聚酶、核苷酸還原酶以及DNA螺旋酶，其中所包含的具體機(jī)制需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，研究人員對(duì)509例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者分別使用氟達(dá)拉濱和苯丁酸氮芥進(jìn)行治療，其結(jié)果顯示，使用氟達(dá)拉濱治療患者CR和PR明顯高于苯丁酸氮芥治療患者（20%和43% vs 3%和33%）[16]。另外，相比較苯丁酸氮芥患者而言，接受氟達(dá)拉濱治療患者緩解期和無病存活時(shí)間也明顯增加。在后來進(jìn)行的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，氟達(dá)拉濱治療慢性淋巴細(xì)胞白血病患者疾病緩解率明顯高于苯丁酸氮芥治療患者和COP方案（長春新堿+環(huán)磷酰胺+強(qiáng)的松）治療患者，然而各組患者平均生存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。通過進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，氟達(dá)拉濱與環(huán)磷酰胺能夠協(xié)同抑制DNA修復(fù)酶[18]。近幾年來，大量研究結(jié)果表明，氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療具有良好效果。在隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)，相比較單純使用氟達(dá)拉濱，聯(lián)合使用氟達(dá)拉濱與環(huán)磷酰胺對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的治療緩解率達(dá)到94%，其緩解率更高[19]。在本研究中，氟達(dá)拉濱聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺其總緩解率達(dá)到84.62%，與上述研究結(jié)果一致。

聯(lián)合使用氟達(dá)拉濱與環(huán)磷酰胺主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、肝腎功能的輕微損害以及骨髓抑制等，其中骨髓抑制多會(huì)造成出血、感染等其他并發(fā)癥，是表現(xiàn)最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[20]。通過本文的研究結(jié)果，相比較CHOP治療方案，F(xiàn)C治療方案不良反應(yīng)未發(fā)生明顯增加，且沒有患者因?yàn)榛煵涣挤磻?yīng)而死亡，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率未表現(xiàn)出明顯差異性。因此，對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病患者而言，采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺具有顯著治療效果，且所有患者均能夠耐受該治療方案所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

綜上所述，氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細(xì)胞白血病不僅短期療效好，且能明顯提高患者病情的緩解率。另外，該治療方案不良反應(yīng)少，程度輕，患者均能耐受，并最終改善患者的預(yù)后，從而提高其無病生存率。因此，該方案可以作為成人慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的一線治療方案，具有在臨床推廣和使用的價(jià)值。

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（收稿日期：2015-09-01）