核轉運蛋白KPNA2與腫瘤關系的研究進展

杜少靜 綜述 賀慧穎 審校

·綜述·

核轉運蛋白KPNA2與腫瘤關系的研究進展

杜少靜 綜述 賀慧穎 審校

KPNA2作為核轉運蛋白家族成員之一，通過核漿運輸功能調節(jié)多種蛋白的核轉位，而參與細胞分化、增殖凋亡、轉錄調節(jié)、免疫反應和病毒感染等多種生命活動。近年來研究表明KPNA2在多種腫瘤組織中表達上調，并且KPNA2的異常表達與患者預后差相關，提示KPNA2在腫瘤形成和進展過程中扮演重要角色。經細胞學研究證實，KPNA2亦參與細胞的惡性轉化。因此，本文對KPNA2的功能及在腫瘤中的研究進展進行綜述。

KPNA2 核漿運輸 腫瘤進展

1 KPNA2蛋白概述

1.1KPNA2的結構

核轉運蛋白家族包括輸入蛋白家族和輸出蛋白家族兩類，主要介導分子量大于40 kDa的蛋白質通過核孔復合物（nuclear pore complexes，NPC），輸入蛋白家族又包括Karyopherin α家族和Importin β家族。Karyopherin α家族共有7個成員，其中Karyopherin α2（KPNA2）是最重要的成員之一［1］。KPNA2基因位于染色體17q23-q24，其編碼蛋白含529個氨基酸，分子量為58 kDa，其中N端為Importin β結合域，該區(qū)域具有自我抑制功能，確保KPNA2只能在同時結合Importin β和貨物分子的情況下才能轉位至核內［2-3］；中心區(qū)域由10個ARM重復序列組成，內含2個核內定位信號（nulcear localization signal，NLS）結合位點，能與具有NLS的入核蛋白結合，其中第10個ARM序列能與轉運蛋白CAS結合，負責KPNA2的核漿再循環(huán)；C端功能尚缺乏報道（圖1）。

1.2KPNA2的核漿運輸功能

經典的核蛋白輸入通路由Importin β和Karyopherin α家族成員之一組成的異源二聚體來共同調節(jié)。Karyopherin α蛋白能夠識別貨物蛋白的NLS并與之結合。Importin β將karyopherin α和入核蛋白組成的復合物通過NPC帶入細胞核，并在核內與RanGTP結合形成蛋白復合物，從而將Karyopherin α和入核蛋白釋放入核，然后Importin β直接回到細胞質，而Karyopherin α在另一種轉運蛋白CAS的幫助下回到細胞質，從而引起下一輪循環(huán)［4］（圖2）。

2 KPNA2通過調節(jié)腫瘤相關蛋白的核轉位參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展

KPNA2作為一種核內運輸蛋白，參與細胞分化、增殖凋亡、轉錄調節(jié)、免疫反應和病毒感染等多種生命活動。更重要的是諸多研究發(fā)現(xiàn)，KPNA2通過調節(jié)腫瘤相關蛋白的核轉位，而參與腫瘤的進展。已有報道：1）KPNA2參與多種腫瘤相關轉錄因子的核轉位過程，包括E2F1［5］、鋅指轉錄因子PLAG家族的2個成員多形性腺瘤基因1（pleomorphic adenoma gene 1，PLAG1）［6］和LOT1［7］以及BTB/POZ轉錄因子Kaiso［8］等；2）KPNA2介導RAC-1的核轉位［9］，RAC-1通過參與細胞周期及細胞黏附和遷移功能而參與腫瘤形成過程；3）KPNA2介導細胞周期調節(jié)蛋白Chk2的入核，過表達KPNA2會導致Chk2的核輸入增加［10］；4）KPNA2參與乳腺癌抑制蛋白1（breast cancer suppressor protein 1，BRCA1）的核轉運［11］，BRCA1由于具有DNA修復功能和細胞周期監(jiān)控功能，而影響腫瘤形成過程；5）KPNA2參與NBS1的入核，NBS1是一種DNA修復蛋白，也參與腫瘤的形成［12-13］。

?圖1KPNA2蛋白結構示意圖Figure 1Structure of KPNA2 protein

?圖2Karyopherin α蛋白的核漿運輸循環(huán)Figure 2Molecular mechanism of the nuclear protein import cycle

3 KPNA2與多種腫瘤的關系

近年來研究表明，KPNA2在前列腺癌、乳腺癌、上皮型卵巢癌、子宮內膜癌、食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、宮頸癌、膀胱癌、黑色素瘤以及腦腫瘤等多種腫瘤組織中過表達，并且與患者預后差相關。

3.1KPNA2與前列腺癌

據最新統(tǒng)計，前列腺癌發(fā)病率位居歐美男性惡性腫瘤首位，死亡率僅次于肺癌［14］。近年來隨著人口老齡化、飲食和生活習慣西方化以及血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）篩查等體檢技術的普及，前列腺癌在我國的發(fā)病率和死亡率也呈逐年上升趨勢［15］。目前，國外關于KPNA2與前列腺癌關系的報道不完全一致。Grupp等［16］對7 964例前列腺癌組織芯片進行檢測，結果KPNA2的核陽性率為68.4%，并且KPNA2的表達與病理T分期、高Gleason評分和淋巴結轉移之間呈顯著相關，多因素分析顯示KPNA2高表達可以作為前列腺癌根治術后生化復發(fā)獨立的預測因子。此外，KPNA2在ERG陽性組的表達明顯高于ERG陰性組，由于半數以上的前列腺癌伴有TMPRSS2-ETS重排，導致ERG蛋白表達增高，研究推測可能是由于ERG蛋白表達增加導致核運輸需求增加所致。更重要的是，研究者發(fā)現(xiàn)KPNA2的表達與PTEN和6q15的缺失密切相關。已有文獻報道ERG陽性的前列腺癌中易伴有3p13和PTEN的缺失，而ERG陰性的前列腺癌易出現(xiàn)5q21和6q15的缺失［17］。針對這種現(xiàn)象，研究者基于PTEN缺失和PI3K/AKT信號增加，可增強核漿運輸機制的活性和強度的報道［17-18］，推測可能是由于某種通路活化引起KPNA2表達增強而造成PTEN和6q15的缺失，或者是PTEN和6q15的缺失造成某種分子特征發(fā)生變化，從而引起KPNA2過表達。而Mortezavi等［19］使用組織芯片的方法檢測到前列腺癌組織中KPNA2核陽性率為42.4%（193/455），并且其在前列腺增生、器官局限性前列腺癌以及轉移性和激素抵抗性前列腺癌中的表達遞增，提示KPNA2參與前列腺癌的進展。此外，雖然KPNA2的表達與術前PSA水平、Gleason評分、病理T分期、手術切緣、淋巴結轉移等參數之間均沒有相關性。但是，多因素回歸分析表明KPNA2可以作為預測根治性前列腺癌切除術后生化復發(fā)的獨立指標。體外實驗證實敲低KPNA2可以抑制前列腺癌PC3細胞的增殖和活性，且與細胞凋亡無顯著相關。

有文獻報道前列腺癌中KPNA2參與雄激素受體（androgen receptor，AR）的核轉位［20］。活性雄激素與AR結合后通過KPNA2的協(xié)助進入細胞核，引起下游一系列靶基因的轉錄。因此，前列腺癌組織中KPNA2的高表達可能導致AR的核內輸入增加，從而與激素抵抗性前列腺癌的發(fā)生密切相關。綜上所述，KPNA2可能參與前列腺癌的進展，并且與較差的預后相關，有望成為前列腺癌預后的生物標記物或者為前列腺癌的基因治療提供靶點。

3.2KPNA2與乳腺癌

Dankof等［21］發(fā)現(xiàn)，人乳腺癌組織較正常組織的KPNA2表達上調32%，且KPNA2表達水平與腫瘤分級、分期及淋巴管浸潤呈正相關，也與乳腺癌患者的生存率呈負相關。此外，Dahl等［22］研究提示KPNA2高表達與乳腺癌患者較短的總生存期（overall survival time，OS）和無復發(fā)生存期（relapse free survival，RFS）顯著相關，多因素回歸分析提示KPNA2是OS預后差的獨立預測因子。Tan等［23］報道，乳腺癌患者的miR-26表達水平降低，其靶基因CHD1、GREB1和KPNA2的表達水平顯著增高。最新研究發(fā)現(xiàn)，在良性乳腺細胞系中過表達KPNA2可以誘導出現(xiàn)多種惡性細胞的特點，如克隆形成增加以及細胞遷移能力增強等［24］。另外，用siRNA沉默KPNA2后，乳腺癌細胞的增殖明顯受到抑制，提示KPNA2參與乳腺細胞的惡性轉化，并且可能與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的關系。

3.3KPNA2與卵巢癌

卵巢癌死亡率高居婦科惡性腫瘤之首，其中上皮型卵巢癌是最常見的組織學類型，約占90%。多項研究報道KPNA2在卵巢癌中高表達，并且與差的預后相關［25-26］。Huang等［27］報道，KPNA2通過上調C-myc和下調FOXO3a，促進上皮型卵巢癌細胞的增殖和腫瘤形成。而Lin等［28］發(fā)現(xiàn)，敲低KPNA2可以下調Vimentin、上調E-cadherin的水平，提示KPNA2可能參與卵巢癌上皮-間質轉換（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過程；并且，體內外研究均證實miR-26b/KPNA2通過下調OCT4，能夠抑制上皮型卵巢癌細胞的增殖和遷移。

3.4KPNA2與子宮內膜癌

子宮內膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在美國每年新發(fā)病例約40 000例，以及7 000例癌癥相關的死亡。Ikenberg等［29］在477例包含子宮內膜樣、漿液性、黏液性和透明細胞腺癌等多種類型的子宮內膜癌標本中檢測KPNA2的表達，發(fā)現(xiàn)KPNA2的表達與子宮內膜癌組織學類型無關，但與高的腫瘤分級和高FIGO分期相關。同時發(fā)現(xiàn)KPNA2的高表達與P53、P16、ErbB2、PAX8和IMP3的表達呈正相關，體外實驗證實KPNA2過表達可以激活PI3K/ AKT信號通路，并且參與EMT過程。隨訪發(fā)現(xiàn)KPNA2核陽性表達的患者死亡風險是KPNA2陰性患者的1.7倍。此外，用siRNA沉默KPNA2后，子宮內膜癌細胞MFE-296的增殖受到抑制。以上結果均提示KPNA2參與子宮內膜癌的進展過程。

3.5KPNA2與消化道腫瘤

3.5.1KPNA2與ESCCESCC是消化道常見的惡性腫瘤之一，5年生存率極低。Sakai等［30］研究顯示51.7%的ESCC組織高表達KPNA2，且KPNA2表達水平與腫瘤分級、分期及淋巴管浸潤呈正相關。Ma等［31］分別使用免疫組織化學法、Western blotting以及ELISA方法檢測ESCC組織、ESCC細胞系Kyse510以及ESCC患者血清中KPNA2的表達，結果KPNA2在ESCC組織、Kyse510細胞中表達明顯高于對照組，并且ESCC患者血清中KPNA2的濃度也顯著高于健康對照組（ELISA敏感度為76.7%，特異度為75%）。在Kyse510細胞中，使用siRNA敲低KPNA2后，E2F1的核轉運明顯減少，細胞的增殖和克隆形成能力受到明顯抑制，并且使細胞周期停滯在G2/M期。上述研究提示KPNA2有望成為ESCC潛在的治療靶點。

3.5.2KPNA2與胃癌胃癌是我國第二高發(fā)的惡性腫瘤。Li等［32］通過免疫組織化學法和實時熒光定量法（realtime PCR），發(fā)現(xiàn)KPNA2在胃腺癌組織中的過表達與腫瘤大小、組織學分級、淋巴結侵犯以及遠處轉移均顯著相關。并且KPNA2高表達患者的OS較KPNA2低表達患者明顯縮短。多因素回歸分析進一步顯示KPNA2過表達可能是胃腺癌患者獨立的預后指標。總之，KPNA2過表達與胃腺癌的進展密切相關，可能成為胃腺癌預后差的獨立指標。Tsai等［33］檢測到106例胃癌組織中miR-26b和KPNA2的表達呈顯著負相關，熒光素酶分析顯示miR-26b可以和KPNA2mRNA的3-UTR區(qū)結合，并且體內外實驗證明miR-26b通過降低KPNA2蛋白水平，從而抑制胃癌細胞遷移和侵襲，即KPNA2的表達受miR-26b的調節(jié)，因此研究提出可以通過miR-26b過表達來抑制KPNA2的表達，從而達到抑制腫瘤的目的。

3.5.3KPNA2與肝癌肝癌在我國也是高發(fā)腫瘤之一，近年來研究表明KPNA2在肝癌細胞中表達增高。Hu等［34］研究發(fā)現(xiàn)肝癌細胞中KPNA2介導PLAG1轉運入核，其作用受PLAG1的下游基因調控。用siRNA沉默KPNA2后，肝癌細胞的增殖受到抑制；相反，該基因過表達后，肝癌細胞的增殖增強。

3.5.4KPNA2與結直腸癌Zhang等［35］使用real-time PCR和Western blot的方法檢測40例原發(fā)性結腸癌組織和癌旁組織中KPNA2 mRNA和蛋白質的表達，其次使用組織芯片法檢測195例結腸癌組織中KPNA2的表達，結果顯示KPNA2在結腸癌組織中的表達顯著高于癌旁黏膜組織，并且KPNA2表達與結腸癌的分期、分化程度、區(qū)域淋巴結轉移以及遠處轉移均有顯著相關性。KPNA2還是結腸癌患者RFS和OS獨立的預測指標。另外，裸鼠實驗表明敲低KPNA2可以明顯抑制結腸癌細胞的增殖、克隆形成和遷移能力。Takada等［36］檢測122例結腸癌組織中KPNA2的表達，結果74.6%KPNA2呈高表達，25.4%KPNA2呈低表達。KPNA2的高表達與結腸癌淋巴結轉移顯著相關，患者的OS較短，多因素回歸分析顯示KPNA2高表達是預后差的獨立預測指標。

3.6KPNA2與NSCLC

NSCLC是最常見的肺癌類型，約占肺癌的80%，其中以腺癌和鱗癌為主。近年來，世界范圍內肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，在癌癥相關性死亡中占首位。Wang等［37］使用免疫組織化學法檢測66例NSCLC組織（46例腺癌和20例鱗癌）和相應癌旁組織中KPNA2的表達，結果其在癌組織中的陽性率為87.9%，而正常對照僅為4.5%，并且KPNA2的過表達與腫瘤組織的分化程度呈負相關，但與年齡、吸煙與否、脈管侵犯以及腫瘤分期無關；同時使用ELISA檢測126例NSCLC患者和64例健康志愿者血清中KPNA2的含量，結果KPNA2在肺癌患者血漿中均為過表達。此外，肺癌細胞的遷移能力受KPNA2表達水平的影響。Li等［38］報道，Oct4和KPNA2表達水平提高可以促進NSCLC細胞增殖，說明肺癌中轉錄因子Oct4的入核可能由KPNA2介導，用siRNA沉默KPNA2后，肺癌細胞的增殖受到抑制。Wang等［5］在NSCLC中的研究發(fā)現(xiàn)KPNA2參與了E2F1的核內異位，敲低KPNA2后，細胞周期停滯在G2/M期，并且IP實驗證實KPNA2與P53和C-myc之間也存在相互作用，即KPNA2參與P53的入核，但KPNA2并非P53入核的唯一方式［39］。Wang等［40］通過定量蛋白質組學也發(fā)現(xiàn)，在NSCLC的CL1-5和CL1-0細胞系中，KPNA2通過調節(jié)Vimentin-pErk蛋白復合物的水平影響肺癌細胞遷移能力。

3.7KPNA2與其他腫瘤

Watt等［41］還發(fā)現(xiàn)KPNA2在宮頸癌組織和宮頸癌細胞中表達增高，并且與細胞增殖有關。Jensen等［42］檢測膀胱癌組織中KPNA2的表達，結果表明KPNA2過表達是膀胱癌進展的獨立風險因子。Winnepenninckx等［43］檢測238例黑色素瘤中KPNA2的表達，發(fā)現(xiàn)KPNA2高表達的患者預后明顯縮短。Gousias等［44］報道，星形細胞瘤的浸潤和擴散與KPNA2表達水平增加有關，也與星形細胞瘤患者的預后相關。

4 結語和展望

綜上所述，KPNA2作為一種核內運輸蛋白，通過核漿運輸功能參與多種生物學活動，其中在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用越來越備受關注。鑒于KPNA2在大部分惡性腫瘤組織中和部分腫瘤患者血清中異常表達，且與腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力有關，KPNA2有潛質作為一種新的腫瘤標志物。但KPNA2在腫瘤發(fā)生演進中的機制仍需進一步的探討。KPNA2在腫瘤進展中的分子機制研究具有重要的臨床價值，將來可針對腫瘤組織內特有的KPNA2基因進行基因靶向治療。KPNA2為今后惡性腫瘤的早期診斷、分子靶向藥物的開發(fā)治療以及預后評價提供新的思路。

［1］Kelley JB，Talley AM，Spencer A，et al.Karyopherin alpha7（KPNA7），a divergent member of the importin alpha family of nuclear import receptors［J］.BMC Cell Biol，2010，11（32）:4611-4616.

［2］Chook YM，Blobel G.Karyopherins and nuclear import［J］.Curr Opin Struct Biol，2001，11（6）:703-715.

［3］HarremanMT，CohenPE，Hodel MR，et al.Characterizationof the autoinhibitory sequence within the N-terminal domain of importin alpha［J］.J Biol Chem，2003，278（24）:21361-21369.

［4］Goldfarb DS，Corbett AH，Mason DA，et al.Importin alpha:a multipurpose nuclear-transport receptor［J］.Trends Cell Biol，2004，14（9）: 505-514.

［5］Wang CI，Chien KY，Wang CL，et al.Quantitative proteomics reveals regulation of karyopherin subunit alpha-2（KPNA2）and its potential novel cargo proteins in nonsmall cell lung cancer［J］.Mol Cell Proteomics，2012，11（11）:1105-1122.

［6］Braem CV，Kas K，Meyen E，et al.Identification of a karyopherin alpha 2 recognition site in PLAG1，which functions as a nuclear localization signal［J］.J Biol Chem，2002，277（22）:19673-19678.

［7］Huang SM，Huang SP，Wang SL，et al.Importin alpha1 is involved in the nuclear localization of Zac1 and the induction of p21WAF1/ CIP1 by Zac1［J］.Biochem J，2007，402（2）:359-366.

［8］Kelly KF，Otchere AA，Graham M，et al.Nuclear import of the BTB/POZ transcriptional regulator Kaiso［J］.J Cell Sci，2004，117（Pt 25）:6143-6152.

［9］Sandrock K，Bielek H，Schradi K，et al.The nuclear import of the small GTPase Rac1 is mediated by the direct interaction with karyopherin alpha2［J］.Traffic，2010，11（2）:198-209.

［10］Zannini L，Lecis D，Lisanti S，et al.Karyopherin-alpha2 protein interacts with Chk2 and contributes to its nuclear import［J］.J Biol Chem，2003，278（43）:42346-42351.

［11］Chen CF，Li S，Chen Y，et al.The nuclear localization sequences of the BRCA1 protein interact with the importin-alpha subunit of the nuclear transport signal receptor［J］.J Biol Chem，1996，271（51）:32863-32868.

［12］Tseng SF，Chang CY，Wu KJ，et al.Importin KPNA2 is required for proper nuclear localization and multiple functions of NBS1［J］.J BiolChem，2005，280（47）:39594-39600.

［13］Teng SC，Wu KJ，Tseng SF，et al.Importin KPNA2，NBS1，DNA repair and tumorigenesis［J］.J Mol Histol，2006，37（5-7）:293-299.

［14］Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（1）:7-30.

［15］Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（2）:115-132.

［16］Grupp K，Habermann M，Sirma H，et al.High nuclear karyopherin α 2 expression is a strong and Independent predictor of biochemical recurrence in prostate cancer patients treated by radical prostatectomy［J］.Mod Pathol，2014，27（1）:96-106.

［17］Ly TK，Wang J，Pereira R，et al.Activation of the ran GTPase is subject to growth factor regulation and can give rise to cellular transformation［J］.J Biol Chem，2010，285（8）:5815-5826.

［18］Radisavljevic ZM，González-Flecha B.TOR kinase and Ran are downstream from PI3K/Akt in H2O2-induced mitosis［J］.J Cell Biochem，2004，91（6）:1293-1300.

［19］Mortezavi A，Hermanns T，Seifert HH，et al.KPNA2 expression is an Independent adverse predictor of biochemical recurrence after radical prostatectomy［J］.Clin Cancer Res，2011，17（5）:1111-1121.

［20］Cutress ML，Whitaker HC，Mills IG，et al.Structural basis for the nuclear import of the human androgen receptor［J］.J Cell Sci，2008，121（7）:957-968.

［21］Dankof A，F(xiàn)ritzsche FR，Dahl E，et al.KPNA2 protein expression in invasive breast carcinoma and matched peritumoral ductal carcinoma in situ［J］.Virchows Arch，2007，451（5）:877-881.

［22］Dahl E，Kristiansen G，Gottlob K，et al.Molecular profiling of lasermicrodissected matched tumor and normal breast tissue identifies karyopherin alpha2 as a potential novel prognostic marker in breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2006，12（13）:3950-3960.

［23］Tan S，Ding K，Li R，et al.Identification of miR-26 as a key mediator of estrogen stimulated cell proliferation by targeting CHD1，GREB1 and KPNA2［J］.Breast Cancer Res，2014，16（2）:1-13.

［24］Noetzel E，Rose M，Bornemann J，et al.Nuclear transport receptor karyopherin-α2 promotes malignant breast cancer phenotypes in vitro［J］.Oncogene，2012，31（16）:2101-2114.

［25］Zheng M，Tang L，Huang L，et al.Overexpression of karyopherin-2 in epithelial ovarian cancer and correlation with poor prognosis［J］. Obstet Gynecol，2010，116（4）:884-891.

［26］He L，Ding H，Wang JH，et al.Overexpression of karyopherin 2 in human ovarian malignant germ cell tumor correlates with poor prognosis［J］.PLoS One，2012，7（9）:e42992.

［27］Huang L，Wang HY，Li JD，et al.KPNA2 promotes cell proliferation and tumorigenicity in epithelial ovarian carcinoma through upregulation of c-Myc and downregulation of FOXO3a［J］.Cell Death Dis，2013，4（3）: e745.

［28］Lin J，Zhang L，Huang H，et al.MiR-26b/KPNA2 axis inhibits epithelial ovarian carcinoma proliferation and metastasis through downregulating OCT4［J］.Oncotarget，2015，6（27）:23793-23806.

［29］Ikenberg K，Valtcheva N，Brandt S，et al.KPNA2 is overexpressed in human and mouse endometrial cancers and promotes cellular proliferation［J］.J Pathol，2014，234（2）:239-252.

［30］Sakai M，Sohda M，Miyazaki T，et al.Significance of karyopherin-｛alpha｝2（KPNA2）expression in esophageal squamous cell carcinoma［J］.Anticancer Res，2010，30（3）:851-856.

［31］Ma S，Zhao X.KPNA2 is a promising biomarker candidate for esophageal squamous cell carcinoma and correlates with cell proliferation［J］.Oncol Rep，2014，32（4）:1631-1637.

［32］Li C，Ji L，Ding ZY，et al.Overexpression of KPNA2 correlates with poor prognosis in patients with gastric adenocarcinoma［J］.Tumour Biol，2013，34（2）:1021-1026.

［33］Tsai MM，Huang HW，Wang CS，et al.MicroRNA-26b inhibits tumor metastasis by targeting the KPNA2/c-jun pathway in human gastric cancer［J］.Oncotarget，2016［Epub ahead of print］.

［34］Hu ZY，Yuan SX，Yang Y，et al.Pleomorphic adenoma gene 1 mediates the role of karyopherin alpha 2 and has prognostic significance in hepatocellular carcinoma［J］.J Exp Clin Cancer Res，2013，33（1）:1-10.［35］Zhang Y，Zhang M，Yu F，et al.Karyopherin alpha 2 is a novel prognostic marker and a potential therapeutic target for colon cancer［J］.J Exp Clin Cancer Res，2015，34（1）:1-11.

［36］Takada T，Tsutsumi S，Takahashi R，et al.KPNA2 over-expression is a potential marker of prognosis and therapeutic sensitivity in colorectal cancer patients［J］.J Surg Oncol，2016，113（2）:213-217.

［37］Wang CI，Wang CL，Wang CW，et al.Importin subunit alpha-2 is identified as a potential biomarker for non-small cell lung cancer by integration of the cancer cell secretome and tissue transcriptome［J］. Int J Cancer，2011，128（10）:2364-2372.

［38］Li XL，Jia LL，Shi MM，et al.Downregulation of KPNA2 in non-small-cell lung cancer is associated with Oct4 expression［J］.J Transl Med，2013，11（1）:1-11.

［39］Marchenko ND，Hanel W，Li D，et al.Stress-mediated nuclear stabilization of p53 is regulated by ubiquitination and importin-alpha3 binding［J］.Cell Death Differ，2010，17（2）:255-267.

［40］Wang CI，Wang CL，Wu YC，et al.Quantitative proteomics reveals a novel role of karyopherin alpha 2 in cell migration through the regulation of vimentin-pErk protein complex levels in lung cancer［J］.J Proteome Res，2015，14（4）:1739-1751.

［41］Watt PJVD，Maske CP，Hendricks DT，et al.The karyopherin proteins，Crm1 and karyopherin beta1，are overexpressed in cervical cancer and are critical for cancer cell survival and proliferation［J］.Int J Cancer，2009，124（8）:1829-1840.

［42］Jensen JB，Munksgaard PP，S?rensen CM，et al.High expression of karyopherin-α2 defines poor prognosis in non-muscle-invasive bladder cancer and in patients with invasive bladder cancer undergoing radical cystectomy［J］.Eur Urol，2011，59（5）:841-848.

［43］Winnepenninckx V，Lazar V，Michiels S，et al.Gene expression profiling of primary cutaneous melanoma and clinical outcome［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98（7）:472-482.

［44］Gousias K，Niehusmann P，Gielen G，et al.KPNA2 predicts long term survival in patients with anaplastic oligoastrocytomas［J］.J Clin Neurosci，2014，21（10）:1719-1724.

（2016-05-13收稿）

（2016-07-21修回）

（編輯：孫喜佳校對：楊紅欣）

Research progress on the relationship between KPNA2 and tumors

Shaojing DU，Huiying HE

Huiying HE；E-mail:huiyinghe@bjmu.edu.cn

KPNA2，nucleocytoplasmic transport，tumor progress

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.17.564

北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院病理系，北京大學第三醫(yī)院病理科（北京市100083）

賀慧穎huiyinghe@bjmu.edu.cn

Department of Pathology，School of Basic Medical Science，Peking University Health Science Center，Department of Pathology，The Third Hospital of Peking University，Beijing 100083，China

AbstractKPNA2 is a member of the karyopherin family.Given its function in nucleocytoplasmic transport，KPNA2 mediates the translocation of various proteins and is involved in numerous cellular processes，such as cellular differentiation，proliferation and apoptosis，transcriptional regulation，immune response，and viral infection.Several studies have recently demonstrated that KPNA2 is upregulated in multiple malignancies.Its aberrant expression is often associated with adverse outcomes in affected patients，indicating that KPNA2 plays a significant role in carcinogenesis and tumor progression.These findings are supported by previous studies，which reported that KPNA2 may have a functional role in the malignant transformation of cells.This study provides an overview of the research progress in KPNA2 and its functional roles in multiple cancers.

杜少靜專業(yè)方向為泌尿男性生殖系統(tǒng)腫瘤病理的研究。

E-mail：gsdushaojing@163.com