替普瑞酮對幽門螺旋桿菌感染相關老年消化性潰瘍的臨床療效

楊智暉　　潘　潔　　李　林　　劉　青　　張　倩　　孫建璞　　宋　霄　　趙勇軍

河北省老年病醫院普通內科，河北石家莊　050011

替普瑞酮對幽門螺旋桿菌感染相關老年消化性潰瘍的臨床療效

楊智暉潘潔李林劉青張倩孫建璞宋霄趙勇軍

河北省老年病醫院普通內科，河北石家莊050011

目的 探討替普瑞酮對幽門螺旋桿菌（Hp）感染相關老年消化性潰瘍的臨床療效。方法 選取2013年6月～2014年12月來河北省老年病醫院就診治療的72例Hp感染相關性老年消化性潰瘍患者作為研究對象，將其隨機分為干預組和對照組。干預組給予替普瑞酮聯合雷貝拉唑三聯療法，對照組給予雷貝拉唑三聯療法加用安慰劑。觀察兩組臨床療效、Hp根除及不良反應發生情況。結果 干預組0～4、5～24周時臨床治療總有效率分別為97.30%（36/37）、85.71%（30/35），明顯高于對照組 ［78.13%（25/32）、60.00%（18/30）］，差異有統計學意義 （P＜0.05）；干預組0～4、5～24周時胃鏡下總有效率分別為83.78%（31/37）、88.57%（31/35），明顯高于對照組［50.00%（16/32）、60.00%（18/30）］，差異有統計學意義 （P＜0.05）；干預組0～4、5～24周時Hp清除率分別為97.30%（36/ 37）、77.14%（27/35），明顯高于對照組［78.13%（25/32）、50.00%（15/30）］，差異有統計學意義（P＜0.05）。干預組和對照組患者用藥0～4周不良反應發生率分別為10.81%（4/37）、9.38%（3/32），兩組比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。結論 替普瑞酮聯合雷貝拉唑三聯療法可明顯提高Hp相關老年消化性潰瘍的臨床療效，且安全性高。

替普瑞酮；老年；消化性潰瘍；幽門螺旋桿菌；療效

［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Teprenone for helicobacter pylori（Hp）associated elderly peptic ulcer.M ethods Seventy-two cases of patientswith Hp associated elderly peptic ulcer treated in Hebei Province Geriatric Hospital from June 2013 to December 2014 were selected as research objects，and they were randomly divided into intervention group and control group.The intervention group was given Teprenone combined with Rabeprazolebase triple therapy.Control group was given Rabeprazole-base triple therapy combined with placebo.The clinical effect，Hp eradicating and adverse reactions between the two groups were observed.Results The clinical total effective rate at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 97.30%（36/37），85.71%（30/35）respectively，which were higher than those of control group［78.13%（25/32），60.00%（18/30）］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the total effective rate under the gastroscope at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 83.78%（31/37），88.57%（31/35）respectively，which were higher than those of control group［50.00%（16/32），60.00%（18/30）］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the eradicating rate of Hp at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 97.30%（36/37），77.14%（27/35），which were higher than those of control group［78.13%（25/32），50.00%（15/30）］，the differenceswere statistically significant（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions after drug use for 0-4 weeks in the intervention group and control group was 10.81%（4/37），9.38%（3/32）respectively，there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Conclusion Teprenone combined with Rabeprazole-base triple therapy can obviously improve the clinical effect of Hp associated peptic ulcer in the elderly，with high safety.

［Key words］Teprenone；Elderly；Peptic ulcer；Helicobacter pylori；Efficacy

近年來，消化性潰瘍患病率在全世界范圍內呈下降趨勢，相反老年患者住院和死亡率依然居高不下［1］。老年消化性潰瘍是指由于幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）、服用非甾體類抗炎藥物、抽煙、飲酒等引起60歲以上老年人患有的胃潰瘍，屬于一種特殊類型的消化性潰瘍［2］。發病機制不盡相同，目前可根據導致潰瘍發生的病因將潰瘍分為三類：Hp相關性潰瘍、非甾體類抗炎藥物相關性潰瘍和非Hp非甾體類藥物性潰瘍。近些年來發現Hp感染是老年消化性潰瘍發病機制中的重要環節，根除Hp是潰瘍愈合及預防復發的有效治療措施［3］。張萬岱等［4］報道中國自然人群Hp的感染率約為54.76%。隨著Hp根除治療的廣泛開展，Hp根除率也隨之下降，對抗生素耐藥是導致根除治療失敗的最主要原因［5］，包括MaastrichtⅣ推薦的根除方案（包括序貫療法、伴同療法和左氧氟沙星三聯療）在我國均未顯示其優勢［3］。本研究收集Hp感染相關性老年消化性潰瘍病例，對Hp轉陰率及潰瘍愈合進行研究，現將結果報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年6月～2014年12月來河北省老年病醫院就診治療的72例Hp感染相關性老年消化性潰瘍患者作為研究對象，將其隨機分為干預組和對照組。干預組39例，男18例，女21例，平均年齡（67.69±4.63）歲；對照組33例，男20例，女13例，平均年齡（67.27±4.04）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準

納入標準：①年齡60～80歲。②通過電子胃鏡檢查確診為活動性潰瘍（包含胃潰瘍、十二指腸潰瘍）。快速尿素刷片試驗顯示陽性，14C呼氣試驗陽性，兩種方法檢測均陽性者為Hp陽性，僅有一項方法陽性不納入本研究范圍。③近1個月內未服用抗生素、質子泵抑制劑 （proton pump inhibitor，PPI）、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護劑等影響本研究療效的藥物。排除標準：①伴有嚴重心、肺、肝、腎等疾病或惡性腫瘤；②入院后首次胃鏡止血失敗或發生其他并發癥；③過敏體質或對本研究藥物過敏者。

1.3隨機方法

依照前瞻性完全隨機對照試驗 （randomized controlled trial，RCT）標準，對患者就診順序進行編號，分別為1～72，通過計算機隨機數字發生器產生數字，依次記錄在1～72編號下面，將全部隨機數字從小到大編序號，規定序號1～39為A組，序號40～72為B組。藥物分為替普瑞酮聯合雷貝拉唑三聯療法和雷貝拉唑三聯療法加用安慰劑兩組。每組藥物放置在連續編號，不透明信封內并記錄。兩組藥物均由藥房發給A組和B組患者。患者、醫生與統計人員三者均不知道信封內藥物。

1.4治療方法

干預組給予替普瑞酮膠囊聯合雷貝拉唑三聯療法。替普瑞酮膠囊（商品名為施維舒，批號：12112403，日本衛材公司，規格50 mg/粒）：50 mg/次，3次/d。雷貝拉唑三聯療法：雷貝拉唑腸溶片（商品名：波利特，批號：120344A，日本衛材公司，規格：10 mg/粒）10 mg/d+甲硝唑 （亞寶藥業集團股份有限公司，批號：121130）800mg/d+阿莫西林（珠海聯邦制藥有限公司，批號：21100202）2000 mg/d。其中替普瑞酮+雷貝拉唑服用4周，甲硝唑+阿莫西林服用2周。對照組給予雷貝拉唑三聯療法加用安慰劑膠囊（由日本衛材公司提供，與替普瑞酮膠囊顏色、大小及重量相同），1粒/次，3次/d。

1.5觀察指標及療效評價標準

比較兩組患者干預0～4周和5～24周后臨床療效、胃鏡下潰瘍愈合療效、Hp根除情況及不良反應發生情況。療效評價標準按照《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］擬定。臨床療效判定標準如下，臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失；顯效：臨床主要癥狀、體征消失，胃鏡復查黏膜慢性炎癥好轉；有效：主要癥狀、體征明顯減輕，胃鏡復查黏膜病變范圍縮小1/2以上；無效：達不到上述標準者。胃鏡下療效判定標準如下，臨床痊愈：胃鏡下潰瘍及周圍炎癥全部消失；顯效：胃鏡下潰瘍消失，仍有炎癥；有效：胃鏡下潰瘍灶面積縮小50%以上；無效：達不到上述有效標準，或者惡化者。總有效率 （%）=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。Hp根除：藥物結束時Hp轉陰，根除指藥物結束后至少4周快速尿素酶試驗和14C呼吸試驗同時轉陰，14C呼氣試驗Hp測試儀型號為HUBT-01A，購自深圳市中核海得威生物科技有限公司。

1.6統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1失訪情況

隨訪0～4周干預組和對照組分別脫失2例和1例。5～24周干預組和對照組分別脫失4例和3例。

2.2兩組臨床療效、胃鏡下療效及Hp根除情況比較

干預組0～4周、5～24周臨床治療總有效率、胃鏡下潰瘍愈合總有效率及Hp根除率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組臨床療效、胃鏡下療效及Hp根除情況比較［n（%）］

2.3不良發應

干預組用藥0～4周出現惡心1例、口干1例、皮膚瘙癢1例、腹瀉1例，不良反應發生率為10.81%（4/ 37）。對照組出現惡心嘔吐1例、腹脹2例，不良反應發生率為9.38%（3/32）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.03，P=1.00）。兩組患者不良反應均在停藥后消失。第5～24周未出現明顯不良反應。

3　討論

消化性潰瘍一度曾被認為是由高酸分泌和胃蛋白酶損傷的結果，而現代理論認為其發病機制為：無酸無潰瘍；無 Hp無潰瘍［5］；黏膜屏障健康無潰瘍。Tarnawski等［7］提出消化性潰瘍愈合質量（QOUH）的概念，認為潰瘍完全愈合不僅需要具有完整的黏膜防御能力，還需要黏膜下組織結構的修復重建，同時修復和再生的黏膜上皮組織具有完整的黏膜防御能力，而影響QOUH的主要因素有黏膜受損因素未被去除，尤其是Hp未被根除，服用糖皮質激素、非甾體類抗炎藥（NSAID）［8］。目前老年消化性潰瘍藥物治療目的分為緩解癥狀、促進潰瘍愈合、預防并發癥、預防復發。近些年研究發現胃黏膜保護劑不僅能使損傷的黏膜上皮修復，還可改善潰瘍愈合質量［3］。2013年《消化性潰瘍病診斷與治療規范》［3］中提出對老年消化性潰瘍建議在抗酸、抗Hp治療的同時，應用胃黏膜保護劑。胃黏膜保護劑在治愈和提高胃潰瘍愈合治療方面發揮著重要的臨床作用，其包括鋁碳酸鎂、硫糖鋁類、前列腺素類、鉍制劑、表皮生長因子及替普瑞酮等。目前鉍劑和鋁劑對于治療老年消化性潰瘍國內外仍有爭議。鋁鎂碳酸研究協作組［9］的一項多中心、隨機、平行對照臨床研究顯示，治療活動期胃潰瘍，在PPI有效抑酸的基礎上，聯合應用兼有抗酸、抗膽汁作用的胃黏膜保護劑——鋁碳酸鎂，能更快緩解多種臨床癥狀，尤其是迅速緩解胃痛；加用鋁碳酸鎂能顯著促進胃黏膜組織形態結構的恢復，提高潰瘍愈合質量。前列腺素類藥物中，在一項MUCOSA研究，包含8843例患者6個月以上的研究中［10］，米索前列醇胃腸道潰瘍危險性顯著降低40%，但是米索前列醇治療的患者中27%有一種或者一種以上的不良反應，常導致患者終止治療。Terano等［11］納入309例患者的RCT顯示，在Hp根除治療1周后使用瑞巴派特治療7周可以顯著提高潰瘍愈合率。另外，Hagiwara等［12］證實，瑞巴派特可以減少PPI長期使用引起的胃黏膜組織形態改變、高胃泌素血癥、基礎胃酸分泌增多等不良反應。替普瑞酮又名二牛龍牛兒基丙酮，為一萜類化合物，動物實驗表明，替普瑞酮可以顯著減輕鹽酸、乙醇等多種損害因子對胃黏膜的損害作用［13-14］，其能增加胃黏液疏水性，增加黏液糖蛋白的合成，促進損傷區胃黏膜再生［15-16］。

Shirakabe等［17］納入1249例患者的RCT發現，在胃潰瘍患者中使用替普瑞酮可以使8周后潰瘍白色瘢痕形成比例提高，且愈合期潰瘍白色瘢痕較活動期易形成。白色瘢痕形成同咖啡、乙醇無關，但是抽煙者白色瘢痕較非抽煙者少，同胡伏蓮等［18］用替普瑞酮聯合西咪替丁治療胃潰瘍明顯高于單用西咪替丁組一致。2009年馬師洋等［19］通過一項納入108例患者的RCT證實，長期服用非甾體類藥物可致明顯胃黏膜損傷，同時服用替普瑞酮可以降低胃黏膜損傷的發生，這可能與其促進黏液合成分泌和增加黏膜內COX-1表達有關。而姒健敏等［20］通過采用替普瑞酮和PPI聯用，6周治療后胃潰瘍總愈合率達到84.9%，但其中S1期愈合率為51%，結合超聲內鏡各項質量指標，高質量愈合率僅21%，說明通常治療胃潰瘍的6周標準療程就QOUH的提高上有明顯不足，這也提示胃潰瘍的復發可能與療程太短有關。

本研究采用隨機信封法，對Hp相關性老年消化性潰瘍進行前瞻性研究。研究結果顯示，服用替普瑞酮聯合雷貝拉唑三聯療法后，Hp相關性老年消化性潰瘍患者在0～4周期間和5～24周期間臨床療效、潰瘍愈合及Hp根除率均明顯優于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。而安全性方面，本研究對藥物可能導致的不良反應進行了觀察，雷貝拉唑三聯療法與替普瑞酮聯合雷貝拉唑三聯療法之間無統計學差異，安全性相當。

綜上所述，本研究說明替普瑞酮聯合雷貝拉唑三聯療法對Hp感染相關的老年消化性潰瘍是有效的和安全的。本研究中胃潰瘍和十二指腸潰瘍均采取4周治療，用藥時間短，納入病例數較少。而替普瑞酮起始用藥血藥濃度呈雙峰形曲線［21］，在用藥初期與PPI聯合應用是較好的選擇。今后將延長替普瑞酮聯合雷貝拉唑的用藥時間，以便觀察其臨床效果、不良反應的發生，同時增大樣研究對象樣本量，延長隨診時間，來進一步證實其在老年人中的療效。

［1］Pilotto A，Franceschi M，Maggi S，et al.Optimalmanagementofpeptic ulcer disease in the elderly［J］.Drugs Aging，2010，27（7）：545-558.

［2］董衛國.消化系統疾病循證治療［M］.北京：人民衛生出版社，2011：72-78.

［3］中華消化雜志編委會.消化性潰瘍病診斷與治療規范（2013年，深圳）［J］.中華消化雜志，2014，34（2）：73-76.

［4］張萬岱，胡伏蓮，蕭樹東，等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調查［J］.現代消化及介入診療，2010，5（15）：265-270.

［5］成虹，胡伏蓮，謝勇，等.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響——全國多中心臨床研究［J］.胃腸病學，2007，9（23）：525-530.

［6］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：71-73.

［7］TarnawskiA，Stachura J，KrauseWJ，etal.Quality ofgastric ulcerhealing：anew，emergingconcept［J］.JClinGastroenterol，1991，1（13）：42-47.

［8］Wang GZ，Huang GP，Yin GL，et al.Aspirin can elicit the recurrenceofgastriculcer inducedwith acetic acid in rats［J］. Cell Physiol Biochem，2007，20（1/2/3/4）：205-212.

［9］鋁碳酸鎂研究協作組.鋁碳酸鎂聯合奧美拉唑治療活動期胃潰瘍的隨機、平行對照、多中心臨床研究［J］.中華消化雜志，2005，12（25）：740-743.

［10］Silverstein FE，Graham DY，Senior JR，et al.Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs：a randomized，double-blind，placebocontrolled trial［J］.Ann Intern Med，1995，123（4）：241-249.

［11］Terano A，Arakawa T，Sugiyama T，et al.Rebamipide，a gastro-protective and anti-inflammatory drug，promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacterpyloriina Japanesepopulation：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.JGastroenterol，2007，42（8）：690-693.

［12］HagiwaraT，MukaishoK，LingZQ，etal.Rebamipidecontribu tes to reducing adverse effectsof long-term administration of omeprazole in rats［J］.Dig Dis Sci，2007，52（4）：988-994.

［13］Ohta Y，Kobayashi T，Inui K，et al.Protective effect of teprenone against acute gastric mucosal lesions induced by compound 48/80，amast cell degranulator，in rats［J］. JPharmacol Sci，2003，93（3）：337-346.

［14］Katoh Y，Tanaka M，Kawashima H.Protective effects of teprenone and gefarnate against taurocholate/hydrochloric acid-induced acute gastric mucosal lesions in rats［J］. Nihon Yakurigaku Zasshi，1998，112（5）：323-331.

［15］Nishida K，Ohta Y，Ishiguro I.Teprenone，an anti-ulcer agent，increases gastric mucosal mucus level via nitric oxide in rats［J］.Jpn JPharmacol，1998，78（4）：519-522.

［16］Hachiya A，Bessho M，Iwasaki T，et al.Protective effect of teprenone on blood flow and incidence of histologic lesions in rat gastric mucosa after hemorrhage and retransfusion［J］.Scand JGastroenterol，1996，31（4）：326-333.

［17］Shirakabe H，Takemoto T，Kobayashi K，et al.Clinical evaluation of teprenone，a mucosal protective agent，in the treatmentof patientswith gastric ulcers：a nationwide，multicenter clinicalstudy［J］.Clin Ther，1995，17（5）：924-935.

［18］胡伏蓮，賈博琦，陳壽坡，等.替普瑞酮對胃潰瘍愈合及其愈合質量的影響［J］.中華內科雜志，1996，12（11）：16-18.

［19］馬師洋，熊理守，董吁鋼，等.非甾體類抗炎藥相關性胃黏膜損傷情況及替普瑞酮保護作用的隨機對照觀察［J］.中華醫學雜志，2009，16（15）：1122-1125.

［20］姒健敏，吳加國，曹倩.胃潰瘍愈合質量初探［J］.中華消化雜志，2003，6（23）：50-52.

［21］徐敏，姜麗麗，黃德華.新型胃粘膜保護劑——替普瑞酮［J］.中國新藥雜志，2001，3（13）：167-170.

Clinical efficacy of Teprenone for helicobacter pylori associated elderly peptic ulcer

YANG Zhihui PAN Jie LILinLIU QingZHANG QianSUN JianpuSONG Xiao ZHAO Yongjun
Department of General Internal Medicine，Hebei Province Geriatric Hospital，Hebei Province，Shijiazhuang050011，China

R573.1

A

1674-4721（2016）09（b）-0140-04

2016-03-02本文編輯：張瑜杰）

河北省衛生廳青年科技基金資助項目（20130403）。

楊智暉（1981.11-），男，碩士研究生；研究方向：老年醫學。

趙勇軍（1967.4-），男，碩士研究生，副主任醫師；研究方向：老年醫學。