制度創新為聚集全球制藥研發發力

應琛

十大類500多種生物醫藥材料的審批正在被取消或大幅簡化，這讓上海聚集全球生物制藥頂級研發力量的速度在不斷加快。

清晨，位于上海浦東的張江藥谷沐浴在陽光中，勃林格殷格翰亞洲動物保健研發中心的實驗室里已是一派繁忙的景象，科研人員正在從目標細胞株里提取一種用于防治家禽疾病的免疫物質，而這些細胞株是第一時間從國外運抵實驗室的。

“現在，進口速度更快了，限制更少了，研發效率也大大提高了。”該研發中心的施耐杰博士感慨萬千。正是這樣的檢驗檢疫新政，讓這家超過130年歷史的德國制藥企業煥發出了新的活力。

習近平總書記曾說，抓創新就是抓發展，謀創新就是謀未來。2015年，創新正在從宏觀的頂層設計，變成一個個對微觀束縛的打破。尤其在上海，作為本地經濟發展的一大驅動力，生物醫藥行業的發展可謂是上海自貿區的一項“重頭戲”。

事實證明，從2013年9月29日上海自貿區成立以來，像勃林格殷格翰這樣享受自貿區新政的醫藥企業還有很多，這些創新的政策為企業贏得了時間和成本，政策紅利也得到了充分釋放。

監管改革創新層層遞進

2015年4月27日，一個陽光明媚的日子，自貿區2.0時代正式到來。當天，自貿區面積從28.78平方公里擴至120.72平方公里，制度創新的“試驗田”擴展至陸家嘴、張江、金橋等區域。以此為契機，上海出入境檢驗檢疫局（以下簡稱“上海國檢局”）也將自貿區便利化措施復制推廣到這些區域。

張江藥谷從那天起正式享受到了包括《上海國檢局關于支持上海生物醫藥產業發展的若干意見》（以下簡稱：“國檢十條”）在內的新政。

但其實，這些政策的發源地正是張江藥谷。

在上海國檢局局長、黨組書記俞太尉看來，生物醫藥產業是一個朝陽產業，從上海市政府到浦東新區政府都高度重視，“如今，在張江藥谷有1200多家醫藥企業，對于它們在研發生產過程中碰到的各種問題，國檢局作出了新一步的制度創新。”

上海國檢局動植處處長白章紅在接受《新民周刊》采訪時表示，生物醫藥產業是上海重點培育和發展的戰略性新興產業之一，而進出口業務一直是生物醫藥產業發展的重要基礎支撐。據介紹，上海是全國最大的進口生物材料口岸，進口量約占全國的60%以上。

“因為行業本身的原因，生物醫藥企業對所需的原材料的時效性要求很高，一來是研究進度的需要，二來因為有些原料本身具有活性，運輸和保存的條件又相當嚴苛，不宜進行長時間的檢驗檢疫。”白章紅表示，因業內和地方政府強烈的呼聲，早在十年前，國家質檢總局就已經發布《支持上海浦東新區綜合配套改革試點的意見》，提出“以張江功能區為試點，簡化研發及測試用材料和設備審批改革試點辦法，實施快速通關”的意見。從此拉開了質檢系統支持生物醫藥產品的大幕。

之后每年上海國檢局都會適時出臺新措施支持產業發展。在風險可控的前提下，上海國檢局指定浦東局率先啟動了進境生物材料檢驗檢疫新模式。如2009年，首批進境生物材料檢驗檢疫改革試點企業獲批，為生物醫藥企業帶來了良好的經濟效益和社會效益。

“當時的改革已經取得了不錯的成效，但只解決了企業一部分難題。”白章紅說，直到上海自貿區正式成立，按照相關要求，要實施一系列更大力度的改革創新，無疑給這些生物醫藥領域，致力于研發的企業帶來了更大的助力。

白章紅用“前所未有”來形容改革力度之大。原來按照國家規定，對生物材料的進口，有著嚴格的準入程序，“上海初審完，還要上報北京審批。這樣一來一去時間就會很久。但自貿區成立后，總局給予了大力的支持，下放了審批權，大大便利了企業。”

與此同時，國家質檢總局率先推出了對生物醫藥產業發展具有舉足輕重的動植物檢疫審批負面清單，以及免予核查輸出國家或地區動植物檢疫證書的正面清單等政策，標志著支持生物醫藥產業發展的政策全面升級。

而“國檢十條”的出臺，進一步放寬了對生物材料進出境的限制。僅其中的一條“放寬對血液、細胞、模式生物等風險較低的基礎性原料的進境限制”，就讓曾經在相關材料引進上耗時一兩年的國家上海新藥安全評價研究中心，只用4個月就完成了一批進口轉基因兔精液從申請到批準的流程，打破了我國在模式動物遺傳物質進口領域的空白。

這一創新中包含了轉變政府職能、優化通關環境和筑牢安全底線三個方面。審批流程要簡政放權，審批事項要減量化。檢驗檢疫部門對進境生物材料進行科學評估，建立了詳細的分類管理體系。針對高風險產品進行嚴格把控，而對低風險生物材料則免予核查輸出國家或地區動植物檢疫證書的措施，這都為生物醫藥產業的健康平穩發展發揮了重要作用。

10大類500多種生物醫藥材料的審批正在被取消或大幅簡化，這讓上海聚集全球生物制藥頂級研發力量的速度在不斷加快。據悉，生物材料及制品相關審批流程時限由20個工作日減為5個工作日（目前壓縮到平均3.5天），許可證有效期由6個月延長為12個月，并允許在有效期內多次核銷。

但降低門檻是一把“雙刃劍”，在為企業帶來便利的同時，也為監管帶來了風險。為此，白章紅強調，首先要加強“事中事后”監管，“一旦發生問題，或將采取更嚴厲的懲戒措施。”其次，上海國檢局還建立了誠信管理措施，將監管重心轉向企業誠信與產品風險相結合，“以前把你當壞人，證明你沒問題才可以放行。現在，就把你當好人，這樣促使企業更加自律，把自己的工作做在前面。”

而新政實施以來，企業的正面回應——幾乎沒有發現問題，也讓上海國檢局堅定了進一步創新改革的信心。

打通醫藥創新“最后一公里”

回顧整個2015年，上海最熱的關鍵詞非“科創中心”莫屬。這是繼“四個中心”之后，上海又一項新的戰略定位。

作為“雙自聯動”——上海自貿區和國家自主創新示范區的核心區，同時又是國家級生物醫藥科技產業基地的張江，無疑應在上海繪就全球科創中心的藍圖中，發揮其至關重要的引領作用。

而早在3年前，就流傳著這樣的說法：我國食藥監總局每批準3個一類新藥，其中就有1個來自張江。優越的政策環境是吸引眾多生物醫藥企業扎根此地的重要因素。但同時，又有不同的“聲音”：真正上市的新藥寥寥無幾，“張江牌”少之又少，更有人質疑，張江的生物醫藥企業將自己的新藥專利賣給國外公司。

究其原因，以往在我國藥品注冊與生產兩大環節是被“捆綁”在一起的。按《藥品管理法》規定，僅允許藥品生產企業在取得藥品批準文號，經藥品生產質量管理規范認證后，方可生產該藥品。藥品研發機構和科研人員想要“開花結果”，往往只有兩種選擇：一種是另辦藥品生產企業以取得藥品批準文號。如果沒錢，那只能是另一種選擇：忍痛把“青苗”賣給藥品生產企業。

勃林格殷格翰生物藥業（中國）有限公司總經理羅家立博士告訴《新民周刊》，這個規定會帶來兩個突出問題：“首先，很多企業在建完了生產線以后藥品批不下來，企業的硬件投資就等于打了水漂;其次，對藥品創新的科研人員而言，缺乏一個好的激勵機制，按照原有規定，當新藥進入市場賺取利潤時往往和他們是無關的，而這是單純通過漲工資無法彌補的缺憾。”

據了解，國內擁有龐大的醫藥市場，所有的企業每研發一個新藥都需要建造廠房和車間會導致巨大的投資浪費，使得生產企業產能利用到目前為止仍低于50%。與此同時，藥品創新也因規定嚴重受限。

如果堅持以往的規定顯然不利于國內醫藥行業的發展，加上藥品上市許可持有人制度在歐美國家的流行再次證明了這個制度是一個可行性較高的方法。若能開一個“口子”，讓有資質的研發機構、科研人員也能成為藥品上市許可持有人，委托生產企業代工，而不用投資廠房，科研力量將“輕裝上陣”，而所增加的收益前景，也勢必極大激發上海藥品研發力量的潛力。

于是，今年6月國務院辦公廳印發《藥品上市許可持有人制度試點方案》，在北京、天津、河北、上海、江蘇等10余個省市開展試點工作，其中，上海的試點主要落在了上海自貿區和自主創新示范區“雙自聯動”的張江核心區內。

根據藥品上市許可持有人制度，藥品批準文號的持有人包括藥品生產企業、研發機構和科研人員，以自己的名義將藥品推向市場，并對藥品全生命周期承擔相應責任。在取得文號后，持有人可以自行生產或者委托生產。通過委托合同生產，可以實現上市許可與生產許可相分離。這意味著，國內醫藥企業無須自己搭建廠房，也能走完新藥的生產階段，真正量產上市。

談及面對全國同時開展試點的十余個省市，張江的先行之利如何體現時，張江自貿區管委會張江管理局楊曄主任告訴《新民周刊》記者：“張江已經做了很多前期準備，首先，試點雙方的企業已經談妥，一個是勃林格殷格瀚公司，我們已經為它量身定做了一個新的廠房，現在正在安裝調試，明年第一季度就可以投入使用。而勃林格殷格翰公司已分別與百濟神州、再鼎醫藥和北海康城簽訂了代工協議;第二，管委會投入了5000萬元作為這個制度試點的風險保障資金，用于解決日后試點過程中出現的問題。”

而事實上，張江與勃林格殷格翰的合作還要追溯到2013年。

作為最大的新興市場國家，中國格外受到勃林格殷格翰的重視，勃林格殷格翰2002年就在張江高科技園區造了自己的工廠，引進了世界先進的制藥設備，設計和管理標準可以和任何其他國家的勃林格殷格翰工廠媲美。

當張江談起希望能共同為創新藥品提供CMO（生物制藥的合同生產）服務時，勃林格殷格翰是激動的。“我們希望成為中國首個國際性的生物制藥合同生產方案的提供者。”羅家立博士回想起當時，仍為該“創舉”感到自豪。

而這個中國首例生物醫藥CMO試點項目的落地之路并不平坦，每一年，該項目都被寫入浦東、張江工作重點，上至政府、下至企業，人人都鉚足了力在推進。

2013年6月6日，雙方簽訂戰略合作協議，宣布合作建立一個符合國際藥品生產質量管理規范的生物制藥基地，為國內和跨國醫藥客戶提供從研發到臨床試驗的全方位服務，該基地就是為CMO啟動打下基礎。

直到2015年11月，上海市政府發布了《關于加快推進中國（上海）自由貿易試驗區和上海張江國家自主創新示范區聯動發展的實施方案》，提出了10項重點創新試點，其中包括開展藥品上市許可持有人制度試點。

在毫無政策保障下，張江和勃林格殷格翰走出了一步極冒險的“棋”，如今卻贏得了市場先機。而生物制藥的合同生產（CMO），正是目前藥品上市許可持有人制度的表現形式。

“我們作為生產方承擔藥品生產過程中的全部質量責任，上市許可持有人承擔藥物本身帶來的責任。”羅家立解釋道，雙方分擔不同的責任，這是對整個社會病人的負責，“當然，代工和持有人之間會簽訂質量協議。法律還規定，委托者對生產企業有監管責任，原來國家擔憂藥品生產方不負責，現在法律完善了這一點，哪怕是一個只有10個人的小公司也要承擔相應的法律責任。”

羅家立認為，在藥品上市許可持有人制度試點落地后，國內醫藥行業將邁入一個全新的發展，“屆時，我們在哈雷路上的新廠房產能利用將達到100%，預計明年1月開始試生產，第一季度年生產能力預計達到200公斤。而從明年4月1日起開始對外正式生產，未來張江的廠房也會接跨國的訂單，并同時供應中國大陸和臺灣、美國、澳大利亞等地。”

不僅如此，楊曄還表示，早在“張江創新十條”中就將這項試點放在產業制度創新的首位，并建立了國家和市食藥監局與浦東新區的部地合作推進機制，為改革試點奠定組織保障，“所以，我們相信第一個委托代工的藥品將會誕生在張江。”