培美曲塞或多西他賽聯合順鉑治療晚期肺腺癌的療效和不良反應

王　慧,孫國平

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培美曲塞或多西他賽聯合順鉑治療晚期肺腺癌的療效和不良反應

王慧1,2,孫國平1

目的比較培美曲塞或多西他賽聯合順鉑一線治療突變狀態未知的晚期肺腺癌的臨床療效、反應及生存期。方法70例晚期肺腺癌患者,分別應用PP組(培美曲塞+順鉑)及DP組(多西他賽+順鉑)治療。PP組35例，第1天靜脈注射培美曲塞500 mg/m2;DP組35例，第1天靜脈注射多西他賽75 mg/m2。第2～4天兩組均聯合順鉑25 mg/m2靜脈滴注。21 d為1個周期，每例至少完成2周期后評價療效及不良反應。結果PP組中位無進展生存期8個月，中位生存時間14.3個月,1年生存率62.8%。DP組中位無進展生存期7個月，中位生存時間13.3個月，1年生存率65.7%。兩組比較差異均無統計學意義。PP組血液學、消化道和腎功能毒性發生率明顯低于DP組(P<0.05)。結論PP或DP一線治療晚期肺腺癌療效相當，PP組不良反應較低，適合對于化療耐受性不佳的患者。

培美曲塞; 多西他賽; 肺腺癌;療效; 不良反應

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發生和死亡率居腫瘤第1位。非小細胞肺癌一般早期無特異癥狀，常常被忽視，且發現時多為晚期，并伴有遠處轉移，多失去手術機會；化療是主要治療手段。目前，針對晚期肺腺癌一般都取病灶標本行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase, ALK)基因檢測。如有EGFR基因突變和ALK基因突變可首選EGFR酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKI)和ALK抑制藥口服治療。對于首診時突變狀態未知或野生情況下的晚期肺腺癌則首選化療。以鉑類為基礎的雙藥聯合化療方案，為公認的化療一線方案。臨床上多采用第3代化療藥物培美曲塞或多西他賽聯合鉑類。晚期肺腺癌患者體力狀況較差，對化療耐受性較差。本研究對晚期肺腺癌治療的兩種方案進行了對比研究，旨在為尋找既有較好的療效，不良反應又小，更適合這些患者的化療方案。

1　對象與方法

1.1對象選擇2011-01至2014-12安徽省馬鞍山市人民醫院資料完整的晚期肺腺癌患者，共70例。納入標準：(1)經病理學確診的、初治的晚期(Ⅲ或Ⅳ期)不能手術或不愿意手術的肺腺癌患者；(2)至少有一個客觀可測量的腫瘤病灶；(3)ECOG評分≤1分，預期生存時間≥3個月；(4)治療前血常規、肝腎功能、電解質、心電圖基本正常。采用PP方案(PP組，n=35)及DP方案(DP組，n=35)化療。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(表1)。

表1　培美曲塞(PP組)或多西他賽(DP組)聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的一般資料比較　；(n；%)]

1.2治療方法PP組：生理鹽水100 ml+培美曲塞500 mg/m2，第1天靜脈滴注，順鉑25 mg/m2，第2～4天靜脈滴注。自化療前1周開始口服葉酸片400 μg/d，并肌注維生素B121000 μg/次，每9周1次，為預防皮疹，在培美曲塞使用前1 d、當天、第2天服用地塞米松4 mg, 2次/d。DP組：生理鹽水250 ml+多西他賽75 mg/m2，第1天靜脈滴注，順鉑25 mg/m2，第2～4天靜脈滴注。為預防液體儲留綜合征，在多西他賽使用前1d，當天，第2天服用地塞米松8 mg，2次/d。兩組用藥前常規給予阿扎司瓊10 mg靜脈滴注止吐治療，均為每21 d為一療程，至少治療2個療程后評價近期療效和不良反應。

1.3療效評價標準兩組患者化療2個療程后,評價療效。根據RESIST(1.1)實體瘤療效評價標準[1]：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和疾病進展(PD)。總有效率(RR)=CR+PR。根據WHO對于抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準評價不良反應，共分為0-Ⅳ度。

1.4統計學處理應用SPSS 21統計軟件進行統計學分析，計量資料采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗比較兩組差異；Kaplan-Meier法進行生存分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1療效比較兩組最多均完成6個周期化療，均無CR病例。PP組治療總周期為164個，平均(4.7±1.6)個周期。DP組治療總周期147個，平均(4.2±1.5)個周期，兩組比較，無統計學差異(t=1.328，P=0.559)。 療效方面：PP組PR16例(45.7%),SD12例(34.3%)，PD 7例(20.0%)。DP組PR14例(40.0%),SD11例(31.4%)，PD10例(28.6%)。疾病控制率分別為80.0%和71.4%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.699，P=0.403)。

2.2進展時間和生存時間比較截止時間為2015-07。PP組患者中位無進展生存時間為8個月，DP組中位無進展生存時間為7個月，差異無統計學意義(P=0.523,圖1)。PP組中位生存時間為14.3個月，DP組中位生存時間為13.3個月，差異無統計學意義(P=0.469,圖2)。兩組的1年生存率分別為62.9%和65.7%,無統計學差異(P=0.803)。

圖1　研究組(PP組)和對照組(DP組)患者的無進展生存率比較

2.3不良反應兩組主要不良反應為血液學毒性和非血液性毒性。PP組中性粒細胞、血紅蛋白下降發生率均低于DP組，血小板下降無差異。PP組惡心嘔吐的胃腸道反應發生率低于DP組，腎功能異常、脫發發生率低于DP組，PP組疲乏感明顯低DP組。PP組腹瀉、肝功能異常、皮疹發生率較DP組無差異(表2)。

圖2　研究組(PP組)和對照組(DP組)患者的總生存率比較

表2　培美曲塞(PP組)或多西他賽(DP組)聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的不良反應比較　(n；%)

3　討　　論

肺癌是一種嚴重威脅人類健康的疾病，發病率和死亡率均為癌癥之首，其中80%～85%為非小細胞肺癌[2]。這些患者中，超過60%初始發現時腫瘤已失去手術治療或根治性放射治療的機會[3]。化療成為主要治療手段，且效果肯定。1995年的一項覆蓋了52個隨機對照試驗的Meta分析，結果顯示含鉑雙藥聯合的化療對比最佳支持治療，延長了晚期非小細胞肺癌的生存期，改善了生活質量[4]。20世紀90年代開發的第3代化療藥物，如紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱，一項覆蓋45個隨機對照試驗的Meta分析比較了這4種藥物療效，4種藥的客觀反應率相似，均降低了疾病立即進展風險[5]。因此，鉑類聯合第3代化療藥物是晚期非小細胞肺癌的基礎用藥。而尋找適合晚期患者的化療方案一直為臨床工作中探索的方向。

培美曲塞是一種新型的多靶點抗腫瘤藥物，其作用機制為阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，使細胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細胞生長[6]。文獻[7]報道，培美曲塞+順鉑組與吉西他濱+順鉑組的中位生存時間相似，均為10.3個月；而培美曲塞+順鉑組中位無進展生存時間為4.8個月，吉西他濱+順鉑組中位無進展生存時間為5.1個月，亦無統計學差別。而在腺癌和大細胞癌亞組患者的生存期上培美曲塞+順鉑組中位生存時間為11.8個月，吉西他濱+順鉑組中位生存時間為10.4個月，培美曲塞組明顯優于吉西他濱組。3/4級血液學毒性發生率上培美曲塞組明顯低于吉西他濱組。基于該研究結果，2008年9月FDA批準培美曲塞與順鉑聯用，為復發和轉移并伴有非鱗狀組織學特征的非小細胞癌的一線治療方案。

多西他賽是以微管為靶點的抗腫瘤藥物，能促進微管異常聚合并保持穩定，因具有較高的抗腫瘤活性、抗腫瘤血管形成和誘導凋亡作用而備受關注[8]。2003年ASCO報道的TAX326研究比較了多西他賽+順鉑、多西他賽+卡鉑、長春瑞濱+順鉑，多西他賽+順鉑組有明顯更高的有效率和1、2年生存率[9]，FDA已批準多西他賽用于晚期非小細胞肺癌一線治療。

培美曲塞與多西他賽聯合鉑類均可用于晚期肺腺癌的一線治療。2011年全球23個中心參與的S380 Ⅲ期研究，結果表明，260例肺腺癌者，培美曲塞+卡鉑組中位無進展生存時間5.8個月，多西他賽+卡鉑組中位無進展生存時間 6.0個月；培美曲塞組中位生存時間 14.9個月，多西他賽組中位生存時間14.7個月，兩組比較無統計學差別[10]。培美曲塞組中性粒細胞減少和貧血的血液學毒性反應明顯低于多西他賽組，有統計學差異(分別是P<0.001和P=0.009)。脫發的非血液學毒性反應明顯低于多西他賽組，有統計學差異(P<0.001)。腹瀉、皮疹的不良反應在培美曲塞組和多西他賽兩組無差異。本研究發現，PP組患者有效16例(45.7%)，DP組患者有效14例(40.0%)，兩組有效率和疾病控制率比較，差異均無統計學意義。PP組在中性粒細胞減少，血紅蛋白減少，惡心嘔吐、肌酐升高、疲乏、脫發方面均低于DP組，而在血小板下降，腹瀉、肝功能異常、皮疹發生率方面兩組差異無統計學意義。與上述研究結果部分相同。PP組不良反應小，為良好的選擇。以上臨床療效分析：PP組與DP組療效相當，PP組與DP組中位無進展生存時間和生存時間均無統計學差異。

本研究樣本量較小，生存時間不能完全反映化療的作用。總之，培美曲塞聯合順鉑與第3代化療藥物多西他賽聯合順鉑療效相當，不良反應更小，特別適合機體狀況略差，對化療耐受性差的人群，可以作為晚期肺腺癌的一線治療方案的選擇。

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(2015-06-10收稿2015-09-18修回)

(責任編輯武建虎)

Efficacy and toxicity of pemetrexed or docetaxel combined with cisplatin in the first-line treatment of advanced lung adenocarcinoma

WANG Hui1,2and SUN Guoping1.

1.Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Medical University of Anhui，Hefei 230022，China；2. Department of Oncology, Ma’anshan People’s Hospital of Anhui Province，Ma’anshan 243000，China

ObjectiveTo compare toxicity and survival of the clinical curative effect of pemetrexed combined with cisplatin and docetaxel combined with cisplatin in the first-line treatment of advanced lung adenocarcinoma with unknown mutations. Methods70 patients with advanced lung adenocarcinoma, using PP regimen group (pemetrexed + cisplatin) and DP regimen group(docetaxel + cisplatin) treatment respectively. To PP group of 35 cases, intravenous injection of pemetrexed 500 mg/m2was given on the first day to DP group of 35 cases, on the first day intravenous docetaxel 75 mg/m2was given. On 2-4 days, the two groups were given combination of cisplatin intravenous infusion of 25 mg/m2. The curative effects and adverse reactions were evaluated 21 days for a cycle, each patient completed at least 2 cycles. ResultsThe median progression free survival was 8 months, and the median survival time was 14.3 months, and the 1 year survival rate was 62.8% in the PP group. The median progression free survival was 7 months, and the median survival time was 13.3 months, and the 1 year survival rate was 65.7% in the DP group. There was no significant difference between the two groups. The incidence of toxicity of hematology, digestive tract and renal function was significantly lower in PP group than in DP group (P<0.05). ConclusionsThe effect of PP or DP in the treatment of advanced lung adenocarcinoma is similar and the side effect of PP is lower, which is suitable for patients with poor tolerance to chemotherapy.

pemetrexed; docetaxel; lung adenocarcinoma; effect; toxicity

王慧，本科學歷，主治醫師。

1.230022合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤科；2.243000，安徽省馬鞍山市人民醫院腫瘤科

孫國平，E-mail：sungp@ahmu.edu.cn

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