老年尖銳濕疣患者人乳頭瘤病毒基因型及復發危險因素

余　兵　肖　文　趙恒光

(柳州市工人醫院皮膚性病科，廣西　柳州　545005)

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老年尖銳濕疣患者人乳頭瘤病毒基因型及復發危險因素

余兵肖文趙恒光1

(柳州市工人醫院皮膚性病科，廣西柳州545005)

目的探討老年尖銳濕疣(CA)患者人乳頭瘤病毒(HPV)的基因型及其復發危險因素。方法采用核酸分子快速導流雜交基因芯片技術，對153例老年CA患者皮損組織進行HPV感染分型檢測，結合流行病學資料，采用Logistic回歸分析，評價影響老年CA復發的相關危險因素。結果153例皮損組織中檢測出150例HPV陽性，檢出率為98.04%；共檢測出HPV基因型15種，未發現HPV 18、35、39、42、43、56等型別。各型別檢出率由高到低分別為HPV 6(46.41%)、11(25.49%)、33(10.46%)、52(10.46%)、58(10.46%)、16(9.15%)、59(6.54%)、31(5.23%)、68(5.23%)、45(4.58%)、51(4.58%)、53(4.58%)、66(4.58%)、CP8304(3.27%)、44(1.96%)。153例老年CA患者經過CO2激光治療后隨訪6個月，有96例復發，57例未復發，復發率62.75%。多因素Logistic回歸分析結果顯示嗜酒(OR=2.058，95%CI：1.52～4.18)、皮損發生特殊部位(OR=3.286，95%CI：1.42～8.82)、皮損處感染為HPV 16(OR=3.152，95%CI：1.58～6.97)以及HPV多重感染(OR=3.558，95%CI：2.18～9.53)是老年CA患者復發的危險因素。結論老年CA患者以低危型HPV 6、11為主，高危感染率高并以混合感染形式存在，老年CA患者嗜酒、皮損部位、感染HPV型別及多重感染是CA復發的危險因素。

尖銳濕疣；乳頭瘤病毒；基因型

尖銳濕疣(CA)是由人乳頭瘤病毒(HPV)引起的瘤樣增生性疾病，為性傳播疾病(STD)。我國CA患病率保持著逐年增高的趨勢，在性傳播疾病中僅次于淋病〔1〕。CA主要通過性接觸感染，多發生于青壯年群體的皮膚黏膜交界處，易復發，潛伏期較長。但是，老年CA患者的發病率在最近幾年呈現不斷上升的趨勢，而且以非接觸致病居多〔2〕。本研究擬了解老年CA患者HPV基因型感染狀況及復發情況。

1　對象與方法

1.1研究對象選擇2013年1月至2015年6月到柳州市工人醫院皮膚性病科和重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚性病科治療的老年CA患者153例，所選病例均符合CA的診斷標準，并經組織病理證實〔3〕。全部病例均為發病后首次就診，男82例，女71例，年齡60～85〔平均(71.26±5.71)〕歲，病程15 d～1年，平均(2.35±1.08)個月。排除伴發系統性感染、惡性腫瘤、糖尿病等老年患者。主要發病部位：男性發生于肛門24例，冠狀溝34例，尿道口12例，陰莖16例，陰囊5例；女性發生于陰道口22例，肛管48例，小陰唇13例，宮頸15例。

1.2方法

1.2.1問卷調查通過一對一問卷調查，采集老年CA患者的一般情況及行為習慣資料，內容包括：①一般情況：性別、年齡等；②行為習慣：吸煙、飲酒等。

1.2.2標本采集將患者的疣體暴露，采用常規方式消毒，隨后用血管鉗摘取0.2 cm×0.2 cm×0.3 cm疣體組織，多部位發生取最嚴重處疣體。將其置于-20℃冰箱中保存。

1.2.3儀器與試劑采用PE9600 PCR分析儀，凱普醫用核酸分子快速雜交基因分型試劑盒(HybriMax)(國藥準字S20060011)，德國Qiagen公司提供QIAamp DNA Mini Kit DNA提取試劑盒。治療采用C18B型CO2激光機(上海市光正醫療儀器廠)。

1.2.4HPV基因分型檢測采用HybriMax技術檢測21種HPV亞型，包括16種高危型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68和CP8304)和5種低危型(6、11、42、43、44)，同時判斷是否存在多重感染。

1.2.5治療情況及隨訪獲取患者疣體組織后對所有的病例均采用同一治療方案，應用CO2激光祛疣法清除疣體，并外涂莫匹羅星軟膏，口服伐昔洛韋片0.3 g/次，2次/d；治療后的第1個月每周復查1次，無復發者隨后每2 w復查1次，3個月后無復發者每月復查1次，共6個月。有CA復發者視為病例組，未復發者視為對照組。

1.3統計學方法采用SPSS19.0軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，復發危險因素采用多因素非條件Logistic回歸分析。

2　結　果

2.1老年CA患者HPV基因型分布情況153例老年CA患者中150例HPV陽性，檢出率為98.04%。共檢測出15種HPV基因型，未發現HPV 18、35、39、42、43、56型。79例(51.63%)檢出高危型，91例(59.48%)檢出低危型；單一感染83例(54.25%)，二重感染54例(35.29%)，三重感染9例(5.88%)，四重感染4例(2.61%)。各型別檢出率由高到低分別為HPV 6(46.41%)，11(25.49%)，33(10.46%)，52(10.46%)，58(10.46%)，16(9.15%)，59(6.54%)，31(5.23%)，68(5.23%)，45(4.58%)，51(4.58%)，53(4.58%)，66(4.58%)，CP8304(3.27%)，44(1.96%)。多重感染中，男性的感染率是45.12%(37/82)，女性是42.25%(30/71)，二者之間差異無統計學意義(χ2=0.172，P=0.721)。

2.2老年CA患者人口統計學特征及生活習慣與復發的相關性153例老年CA患者經過CO2激光治療后隨訪6個月，有96例復發，57例未復發，復發率62.75%。老年女性患者CA復發率〔56例(78.9%)〕高于男性〔40例(48.8%)，P<0.01〕；老年CA復發率的年齡差異無統計學意義〔60～組復發49例(60.5%)，70～組復發35例(67.3%)；80～組復發12例(60.0%)，P>0.05)；有嗜酒和嗜煙習慣的老年CA患者復發率〔分別為53例(76.8%)、45例(77.6%)〕高于無飲酒和抽煙的患者〔分別為43例(51.2%)，51例(53.7%)，均P<0.01〕。

2.3老年CA患者HPV型別及皮損發生情況與復發的相關性皮損發生在特殊部位(尿道、宮頸、肛管)的老年CA患者復發率〔45例(73.8%)〕高于皮損發生在常見部位〔外陰、陰莖、陰道黏膜、會陰皮膚、大小陰唇皮膚，51例(54.3%)，P<0.05〕；多個皮損復發率〔87例(72.5%)〕高于單個皮損〔9例(27.3%)，P<0.01〕；老年CA患者感染HPV 16型〔(13例(93.9%)〕比其他型〔83例(59.7%)〕更容易復發(P<0.05)；多重感染HPV〔54例(80.59%)〕比單一型復發率高〔42例(48.8%)，P<0.01〕。

2.4老年CA患者復發危險因素的多因素非條件Logistic回歸分析將是否復發作為因變量，年齡、性別、嗜煙、嗜酒、皮損部位、皮損個數、HPV病毒的亞型以及多重感染情況作為自變量帶入多因素Logistic回歸分析，結果顯示老年CA患者的危險因素為嗜酒、皮損發生特殊部位、皮損處感染為HPV 16以及HPV多重感染。見表1。

表1　老年CA患者復發危險因素的多因素非條件Logistic回歸分析結果

3　討　論

HPV對人體的皮膚和黏膜均有高度的親嗜性，是一種小分子雙鏈DNA病毒。根據其基因序列的多態性，目前已發現有200余種HPV基因亞型，其中侵犯泌尿系統的有40型以上〔4〕。按照其與腫瘤的相關性分為高危型和低危型，均有促進細胞增殖的作用，臨床表現為增殖樣損害，但兩者在生物學行為上存在較大差異。低危型感染皮損中有病毒的釋放，但病毒基因組未在細胞染色體中發生整合；高危型感染，HPV DNA整合到宿主細胞DNA中，進而產生癌蛋白，同時阻礙宿主細胞抑癌基因的表達，促進宿主細胞發生癌變潛能〔5〕。

本研究中老年CA患者感染的基因型以低危型HPV 6、11為主，高危型感染以HPV 16為主，并存在混合感染。老年CA女性患者復發率高于老年男性，這可能與女性外陰部潮濕的局部環境和免疫力下降等因素有關〔6〕。嗜酒是多種STD復發的危險因素，也是CA患者復發的獨立危險因素，飲酒可影響T淋巴細胞和巨噬細胞的功能，抑制機體的免疫力。吸煙也是CA的危險因素。研究表明〔7〕，長期吸煙可明顯增加CA的復發率。發生在特殊部位如肛周、尿道口、宮頸口部位的皮損復發率高，這可能與老年人行動不便，肛門易滋生細菌有關，特別是女性，肛門口接近陰道口和尿道口，更易受糞便和陰道分泌物的污染。老年CA患者多發皮損比單發的復發率高，可能與單發的皮損處于病程初期，病毒感染較為局限且尚未傳播有關。分子流行病學研究已證實〔8〕，持續的高危型HPV感染是宮頸癌發生的必要條件，HPV 16型是宮頸癌最常見的型別，國際上也已把高危型HPV的檢測作為宮頸癌及癌前病變的常規篩查〔9〕。多重感染HPV是老年CA復發的重要危險因素。研究〔10〕認為混合感染HPV病毒載量高于單一型，且致病能力強，病變進展快，復發率高。

1彭孟振，陳玉，關玉梅，等.珠海市2005-2012年性病流行病學分析〔J〕.中國感染控制雜志，2014；13(3)：148-51，164.

2高雯，何金奎，魏學前，等.老年性傳播疾病的流行病學分析〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(5)：1127-9.

3王千秋，張國成.性傳播疾病臨床診療指南〔M〕.上海：上海科學技術出版社，2007：33-5.

4譚德友，李新，歐趣嫻，等.164例尖銳濕疣患者人乳頭瘤病毒基因型的檢測〔J〕.中山大學學報(醫學科學版)，2009；30(1)：109-12.

5Lorincz AT，Castle PE，Sherman ME，etal.Viral load of human papillomavirus and risk of CIN3 or cervical cancer〔J〕.Lancet，2002；360(9328)：228-9.

6張東興，劉詩，劉雄，等.影響尖銳濕疣復發的危險因素分析及干預對策〔J〕.中國性科學，2013；22(4)：41-4.

7劉沐桑，劉彤.尖銳濕疣患者復發影響因素的Logistic回歸分析〔J〕.中國皮膚性病學雜志，2004；18(12)：735-7.

8Hwang HS，Park M，Lee SY，etal.Distribution and prevalence of human papillomavirus genotypes in routine pap smear of 2，470 Korean women determined by DNA chip〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2004；13(12)：2153-6.

9Munoz N，Bosch FX，Castellsague X，etal.Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective〔J〕.Int J Cancer，2004；111(2)：278-85.

10張天璐，車雅敏，紀巖文，等.尖銳濕疣患者HPV型別及DNA載量與復發的關系〔J〕.山東醫藥，2009；49(40)：25-7.

〔2016-04-14修回〕

(編輯袁左鳴)

中華醫學會-歐萊雅中國人健康皮膚/毛發研究項目(No.S2014111111)

趙恒光(1976-)，男，博士，主治醫師，主要從事毛發疾病與皮膚附屬器疾病研究。

余兵(1978-)，男，碩士，主治醫師，主要從事性病的防治研究。

R75

A

1005-9202(2016)15-3778-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.080

1重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科