葡萄糖耐量受損患者胰島素抵抗與冠狀動脈側支循環的相關性研究

常學偉，邱春光，張守彥，馬惠芳，田利平，魏毅東，魏經漢

葡萄糖耐量受損患者胰島素抵抗與冠狀動脈側支循環的相關性研究

常學偉，邱春光，張守彥，馬惠芳，田利平，魏毅東，魏經漢

目的：探討葡萄糖耐量受損（IGT）患者胰島素抵抗（IR）與冠狀動脈（冠脈）側支循環之間的關系。

方法：入選行冠脈造影術患者227例，男性131例，平均年齡（53.2±11.0）歲。采用HOMA2法測定IR（HOMA2-IR）指數，采用Gensini積分系統定量評定冠脈狹窄程度，按Rentrop分級法對冠脈側支循環情況進行分級，并依此將187例IGT且至少有一支血管存在慢性閉塞病變的患者分為4組：Rentrop0級組（n=55），Rentrop1級組（n=42），Rentrop2級組（n=39），Rentrop3級組（n=51）；糖耐量正常且冠脈狹窄＜50%患者作為對照組（n=40）。

結果：與對照組患者相比，4個Rentrop 不同分級組的患者餐后2 h血糖（2 h-PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、HOMA2-IR指數和Gensini積分明顯增高，空腹胰島素（FINS）明顯減低；與Rentrop3級組和2級組患者相比，Rentrop1級組患者2 h-PBG和Rentrop 0級組患者2 h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指數、Gensini積分明顯增高，Rentrop0級組患者FINS明顯減低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。多元逐步回歸分析的結果顯示，HOMA2-IR指數（R=0.518，P＜0.05）、HbA1c（R=1.916，P＜0.05）、2 h-PBG（R=2.130，P＜0.05）和FINS（R=1.547，P＜0.05）可能是冠脈狹窄程度的危險因素。二元Logistic逐步回歸分析的結果顯示，側支循環不良者（Rentrop0級和1級的患者）與HOMA2-IR指數（比值比=1.679，95% 可信區間：1.101～2.558，P=0.016）相關。

結論：IGT伴冠狀動脈慢性閉塞的患者，HOMA2-IR指數顯著升高，IR是冠狀動脈狹窄程度和側支循環形成的獨立危險因素。

冠狀動脈疾病；胰島素抗藥性；葡萄糖耐量試驗

Abstract

Objective: To study the relationship between insulin resistance （IR） and coronary collateral circulation in patients with impaired glucose tolerance （IGT）.

Methods: A total of 227 patients with coronary angiography （CAG） were studied. There were 131 patients with male gender and the average patient’s age was （53.2 ± 11.0） years. IR （HOMA2-IR） index was measured by HOMA2 method， the severity level of coronary stenosis was assessed by Gensini scoring system， collateral circulation condition was determined by Rentrop classification. 187 IGT patients were divided into 4 groups: Rentrop 0 group， n=55， Rentrop 1 group， n=42， Rentrop 2 group， n=39 and Rentrop 3 group， n=51； in addition， Control group， n=40 patients with normal glucose tolerance and coronary stenosis＜50%.

Results: Compared with Control group， all patients in 4 Rentrop groups had increased 2h-PBG， HbA1c， HOMA2-IR and Gensini score， while decreased fasting insulin （FINS）， all P＜0.05. Compared with Rentrop 3 group and Rentrop 2 group， the patients in Rentrop 1 group and Rentrop 0 group had elevated 2h-PBG， HbA1c， HOMA2-IR and Gensini score， while Rentrop 0 group had reduced FINS， all P＜0.05. Multivariable regression analysis showed that HOMA2-IR index （R=0.518， P＜0.05）， HbA1c （R=1.916，P＜0.05）， 2h-PBG （R=2.130， P＜0.05） and FINS （R=1.547， P＜0.05） might be related to the severity of coronary stenosis. Binary regression analysis indicated that poor collateral circulation （the patients in Rentrop 0 group and Rentrop 1 group） was related to HOMA2-IR index （OR=1.679， 95% CI 1.101-2.558， P=0.016）.

Conclusion: HOMA2-IR index could be significantly higher in patients with IGT combining chronic coronary occlusion. IR was the independent risk factor for the severity of coronary stenosis and coronary collateral formation.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 854.）

葡萄糖耐量受損（IGT）是糖尿病的前期表現，是冠心病的重要危險因素，急性冠狀動脈（冠脈）綜合征患者餐后2 h血糖（2 h-PBG）和胰島素水平與評價冠脈粥樣硬化程度的Gensini積分呈正相關，其值越高冠脈病變的程度越重［1］。胰島素抵抗（IR）是IGT的重要特征，它可以影響內皮祖細胞和血管內皮生長因子的表達，損傷血管內皮功能，使新生血管生成的效應降低，不利于側支循環的形成，從而增加心腦血管事件的發生率和死亡率［2］。采用HOMA2法測定IR（HOMA2-IR）指數，可以準確地定量評價IR程度［3］。本研究擬通過對187例IGT患者（存在冠脈閉塞病變）和40對照組患者HOMA2-IR指數和冠脈造影資料進行分析，明確IR與冠脈狹窄程度和側支循環形成的關系，為臨床干預提供理論依據。

1　資料與方法

研究對象：入選2014-10至2015-10在鄭州大學附屬洛陽中心醫院住院行冠脈造影術患者227例，男性131例（57.7%），平均年齡（53.2±11.0）歲，排除2型糖尿病、急性心肌梗死、心肌病、周圍血管性疾病、嚴重的肝腎功能異常、慢性肺病、結締組織病、腫瘤等其他相關疾病。主支冠脈存在慢性閉塞病變的IGT患者187例（82.4%），年齡39～75歲。IGT患者診斷標準均符合2013年中國2型糖尿病防治指南［4］，定義為空腹血糖＜6.1 mmol/L，且餐后2h-PBG濃度在7.8～11.1 mmol/L之間。

研究方法：記錄227例患者的年齡、性別、身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）等。227例患者禁食12 h后于次日清晨行葡萄糖耐量試驗，應用日立7020全自動生化儀（日本）測定總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐、尿酸、糖化血紅蛋白（HbA1c）等生化指標，試劑盒由上海太陽生物技術有限公司提供；應用BAER ACS-180型全自動化學發光免疫分析儀測定空腹胰島素（FINS），試劑盒由廣州寶迪有限公司提供。IR指數的測定采用HOMA2法，HOMA2-IR指數由電腦軟件計算獲得。

冠脈造影及分組：所有患者均于住院期間在我院行冠脈造影，采用Judikin's導管技術，造影結果由兩名以上有經驗的醫師分析完成。冠脈病變狹窄程度判定采用直徑法｛狹窄（%）=［1-（最小狹窄直徑狹窄/近遠端平均直徑）×100%］｝，冠脈狹窄程度采用Gensini評分系統定量評定［5］。按Rentrop分級法對冠脈側支循環情況進行分級，并依此將187例IGT且至少有一支主支冠脈存在慢性閉塞病變的患者分為4組：Rentrop0級（n=55），未見到側支血管灌注；Rentrop1級（n=42），可以見到側支血管，但造影劑沒有到達被灌注動脈的心外膜部分；Rentrop2級（n=39），可以見到側支血管，心外膜動脈有部分被灌注；Rentrop3級（n=51），可以見到側支血管，心外膜動脈完全被灌注。40例冠脈狹窄＜50%且糖耐量正常患者作為對照組。

2　結果

各組患者臨床基線資料比較（表1）：各組年齡、性別、體重指數、吸煙史、高血壓病史、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、空腹血糖等差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1　各組患者臨床基線資料的比較

表1　各組患者臨床基線資料的比較

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。1 mmHg=0.133 kPa

項目 　　對照組（n=40）Rentrop0級組（n=55）Rentrop1級組（n=42）Rentrop2級組（n=39）Rentrop3級組（n=51）　P值年齡 （歲）　51.2±10.2　55.6±11.7　52.2±10.5　53.9±11.1　52.8±10.7　0.336男/女 （例）　21/19　33/22　22/20　23/16　32/19　0.808體重指數 （kg/m2）　23.9±3.0　25.3±3.3　25.5±3.7　24.8±3.5　25.1±3.5　0.231吸煙史［例 （%）］　15 （37.5）　19 （34.5）　17 （40.5）　10 （25.6）　16 （31.4）　0.666高血壓史［例 （%）］　22 （55.0）　36 （65.5）　25 （59.5）　20 （51.3）　31 （60.8）　0.691收縮壓 （mmHg）　123.6±13.1　124.1±13.3　120.8±12.3　122.7±12.9　119.2±12.5　0.291舒張壓 （mmHg）　73.2±7.9　73.6±8.1　71.6±7.5　72.8±7.2　70.7±7.1　0.295總膽固醇 （mmol/L）　4.59±0.92　4.92±1.05　4.85±1.02　5.01±1.12　4.73±0.99　0.366甘油三酯 （mmol/L）　1.89±1.52　1.81±1.45　2.15±1.73　1.96±1.67　1.68±1.04　0.633 HDL-C （mmol/L）　1.22±0.29　1.15±0.27　1.20±0.29　1.17±0.28　1.25±0.31　0.438 LDL-C （mmol/L）　2.76±0.98　2.73±0.96　2.80±1.01　2.88±1.19　2.96±1.05　0.805肌酐 （μ mol/L）　70.2±10.3　69.8±10.1　73.1±10.6　74.0±11.2　72.8±10.8　0.231尿酸 （μmol/L）　291.6±76.1　317.6±80.7　320.5±81.4　307.1±78.2　312.9±79.3　0.480空腹血糖 （mmol/L）　5.01±0.52　5.26±0.68　5.23±0.65　5.18±0.59　5.16±0.57　0.359

各組患者Gensini積分和IR等指標的比較（表2）：與對照組患者相比，4個Rentrop 不同分級組的患者2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指數和Gensini積分明顯增高，FINS明顯減低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；Gensini積分在4個Rentrop 不同分級的各組間，呈明顯的增高或減低趨勢；與Rentrop3級組和Rentrop2級組患者相比，Rentrop1級組患者2h-PBG和Rentrop0級組患者2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指數、Gensini積分明顯增高，Rentrop0級組患者FINS明顯減低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2　各組患者胰島素抵抗各項指標、Gensini積分的比較?

多元逐步回歸分析的結果（表3）：以判定冠脈狹窄程度的Gensini積分為因變量，以年齡、性別、體重指數、吸煙史、高血壓病史、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三脂、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、空腹血糖、2h-PBG、HbA1c、FINS和HOMA2-IR指數等指標為自變量進行多元逐步回歸分析，結果顯示HOMA2-IR指數（R=0.518，P＜0.05）、HbA1c（R=1.916，P＜0.05）、2h-PBG（R=2.130，P＜0.05）和FINS（R=1.547，P＜0.05）可能是冠脈狹窄程度的危險因素。

表3　Gensini積分的多元逐步回歸分析結果

二元Logistic逐步回歸分析的結果（表4）：將Rentrop0級和1級的患者定義為側支循環不良者，Rentrop2級和3級定義為側支循環良好者。以側支循環良好者和不良組者為因變量，以年齡、性別、體重指數、吸煙史、高血壓病史、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、空腹血糖、2h-PBG、HbA1c、FINS、HOMA2-IR指數和Gensini積分等指標為自變量，進行二元Logistic逐步回歸分析，結果顯示，側支循環不良者與HOMA2-IR指數［比值比（OR）=1.721，95% 可信區間（CI）：1.283～2.309，P=0.0003］、FINS（OR=5.865，95% CI：1.657～20.764，P=0.0060）和 HbA1c（OR=4.540，95% CI：1.265～16.296，P=0.0200）相關；在校正HbA1c后，仍然與HOMA2-IR（OR=1.679，95% CI：1.101～2.558，P=0.016） 相關。

表4　側支循環危險因素的二元Logistic逐步回歸分析結果

3　討論

IGT是糖尿病的過渡階段，是冠心病的重要危險因素，是急性心肌梗死院內死亡的獨立預測因子［6］。IGT患者IR可以促進動脈粥樣硬化的發展，IR程度能夠映出冠脈病變的嚴重性［1，7］；IR還可以損傷內皮功能，導致血管內阻力加大，使心肌缺血誘導新生血管生成的效應降低，抑制冠脈側支循環的形成［2，8］。為進一步探討存在冠脈閉塞病變的IGT患者IR與冠脈狹窄程度和側支循環形成之間的關系，本研究對187例IGT患者和40例對照組患者的相關資料進行分析，結果顯示，與對照組患者相比，4個Rentrop分級各組患者2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指數和Gensini積分增高，FINS減低，差異有統計學意義；且Rentrop分級各組間呈明顯的增高或減低趨勢，Rentrop分級越低，2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指數和Gensini積分越高，FINS越低，提示側支循環不良患者IR較重。本研究多元逐步回歸分析顯示進入Gensini積分回歸方程的變量為HOMA2-IR指數、HbA1c、2h-PBG和FINS，IR相關指標與反映冠脈的狹窄程度的Gensini積分密切相關，這與以往研究［1，7］結果一致，提示存在冠脈閉塞病變的IGT患者中，IR水平可以反映冠脈病變的嚴重程度。

冠脈之間存在一些細小的吻合支，這些吻合支在正常情況下處于關閉狀態，當冠脈血管狹窄大于70%時，這些血管的吻合支會受到缺血缺氧等應激的刺激，并逐漸開放形成側支循環。良好的側支循環能夠挽救心肌細胞的壞死，延長局部缺血心肌的存活時間，限制急性心肌梗死面積，改善左心室功能，減少不良事件的發生［6］。IR可以改變組織細胞的結構和功能，抑制促血管生成因子的分泌量和活性，誘導炎癥反應和血管內皮功能紊亂等［8，9］，通過多個環節抑制側支循環的形成。本研究中，Rentrop分級各組間2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指數和FINS均呈明顯的變化趨勢，為探討HOMA2-IR指數能否作為側支循環程度的獨立預測因子，進行二元Logistic逐步回歸分析，結果顯示進入側支循環不良組的變量有HOMA2-IR指數、FINS和HbA1c；校正HbA1c后，HOMA2-IR指數仍能進入回歸方程，提示IR是冠脈側支循環形成的獨立危險因素。近年來研究發現IR抑制側支循環形成的機制可能為：IR將導致內皮祖細胞功能不全，使一氧化氮（NO）合酶的活性降低，NO產生減少，NO不僅可以通過舒張小血管調節側支循環的開放，還可以介導血管內皮生長因子（VEGF）的血管生成作用，因此不利于側支循環的生成［10］；同時IR還能直接抑制血管內皮細胞VEGF的表達，存在IR時心肌細胞表達VEGFmRNA減少40%，心肌細胞表達VEGFR-2/KDR減少70%，直接導致側支循環建立不足［11］。

IR是糖代謝紊亂患者導致血管病變的重要環節，其程度不僅反映冠脈病變的嚴重性，還是冠脈側支循環建立的獨立危險因素。干預IR能否改善側支循環的建立，有重要的臨床指導價值，有研究發現，糖尿病患者胰島素應用可改善IR，促進冠心病患者的側支循環建立，其機制可能與內源性血管再生反應增加和抑制抗血管再生介質的生成有關［12］，這為臨床干預IR提供了可能，但如何改善IGT患者IR并從中獲益仍需進一步的臨床研究。

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Correlation Study Between Insulin Resistance and Coronary Collateral Circulation in Patients With Impaired Glucose Tolerance

CHANG Xue-wei， QIU Chun-guang， ZHANG Shou-yan， MA Hui-fang， TIAN Li-ping， WEI Yi-dong， WEI Jing-han.
Department of Cardiology， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang （471009）， Henan， China
Corresponding Author: ZHANG Shou-yan， Email: zsydocor@163.com

Coronary artery disease； Insulin drug resistance； Glucose tolerance test

2016-01-09）

（編輯：曹洪紅）

471009 河南省洛陽市，鄭州大學附屬洛陽中心醫院 心血管內科（常學偉、張守彥、馬惠芳、田利平）；鄭州大學第一附屬醫院心血管內科（邱春光、魏經漢）；同濟大學附屬上海第十人民醫院 心血管內科（魏毅東）

常學偉 主治醫師 碩士 主要從事冠心病的臨床研究 Email：xueway@126.com 通訊作者：張守彥 Email：zsydoctor@163.com

R541

A

1000-3614（2016）09-0854-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 09.006