抗潰瘍藥物雷貝拉唑的現代研究進展＊

李　祎，王善春

(1.江蘇省連云港市第一人民醫院，江蘇連云港222002; 2.正大天晴藥業集團股份有限公司，江蘇南京210000)

抗潰瘍藥物雷貝拉唑的現代研究進展＊

李祎1，王善春2

(1.江蘇省連云港市第一人民醫院，江蘇連云港222002; 2.正大天晴藥業集團股份有限公司，江蘇南京210000)

目的綜述新型抗潰瘍質子泵抑制劑雷貝拉唑的合成路線及臨床應用。方法檢索2000年以來國內外有關文獻對雷貝拉唑的研究報道。結果與結論雷貝拉唑作為新一代質子泵抑制劑，能更強、更快地抑制胃酸分泌，適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病以及幽門螺桿菌感染，作用高效，不良反應較小，臨床應用前景廣闊。

雷貝拉唑;抗潰瘍;質子泵抑制劑;進展

消化性潰瘍是常見、多發的消化系統疾病，主要發生于胃和十二指腸，是一種慢性潰瘍。其發病機制復雜［1］，當胃酸分泌量超過胃黏液對胃的保護能力及堿性十二指腸液中和胃酸的能力時，含胃蛋白酶且pH較低的胃液就會破壞胃壁，從而形成潰瘍［2］。雷貝拉唑作為新型抗潰瘍藥物，自問世以來備受關注，與其他質子泵抑制劑相比，具有很多的優勢，如生物利用度高、活化較快，同時活性成分濃度也較高，起效時間快，作用持久，療效顯著。現綜述如下。

1　抗潰瘍藥物的發展

消化性潰瘍的發病與黏膜損傷和保護機制間的平衡失調有關，目前的治療藥物以減少胃酸或增強胃黏膜的保護作用為主。胃潰瘍早期主要使用傳統抗酸藥，如碳酸氫鈉、氫氧化鋁等，其為弱堿性無機化合物，可中和過多胃酸，提升胃液中pH，減弱胃酸的刺激作用，從而發揮療效。抗消化潰瘍藥繼而朝著抑制胃酸分泌功能或增強胃壁細胞的防御功能的方向發展，主要的藥物有: M-膽堿受體阻斷藥，如哌侖西平;組胺H2-受體阻斷藥，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等;質子泵抑制劑藥物，如奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑等［3］。M-膽堿受體阻斷藥抗酸作用比較弱，不良反應較多，逐漸被組胺H2-受體阻斷藥物所替代。然而，組胺H2-受體阻斷藥雖幾經改進，但由于影響H2受體的因素較多、患者個體差異大等因素，易出現泌酸反跳現象及耐受性差等問題。質子泵抑制劑是H+，K+-AIP酶抑制劑，抑酸作用強、特異性高、作用時間長，用于治療胃酸相關疾病的療效較好，得到了廣泛的研究和應用。

胃內H+濃度非常高，約為細胞間或血液H+濃度的100萬倍，pH接近于1。胃壁細胞中的H+，K+-ATP酶能將H+特異性地泵入胃腔再吸收;胃黏膜的壁細胞可分泌胃酸，而各種因素如組胺、乙酰膽堿或胃泌素可作用于壁細胞的受體。質子泵抑制劑的作用機制是通過激活環腺苷酸而作用于質子泵，促胃酸分泌，當被激活時，質子泵由壁細胞的微囊膜上轉移到主分泌性微管的表面上，刺激胃酸分泌［3］。

質子泵抑制劑對伴有幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍的作用機制，原因不只在于其有較強的抑酸作用，還在于:直接的殺菌作用，因為幽門螺桿菌的尿素酶在酸性條件下可催化產生氨，而質子泵抑制劑可抑制這種酶，所以才被認為是幽門螺桿菌的主要毒力抑制因素［4］;對幽門螺桿菌抑制細胞生長的作用進行逆轉［5］;幽門螺桿菌感染能造成組織的損傷，原因是其能釋放有毒性的代謝產物，這在幽門螺桿菌胃黏膜損傷中具有重要影響，質子泵抑制劑可改善這一狀況。

目前，臨床主要應用的質子泵抑制劑有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等。雷貝拉唑是2代質子泵抑制劑，是一種苯并咪唑類質子泵抑制劑，與奧美拉唑化學結構的不同之處在于嘧啶和苯并咪唑環的替換上。它是一個部分可逆的H+，K+-ATP酶抑制劑，且在酸性胃壁細胞內被活化［6］。相較于第1代質子泵抑制劑，雷貝拉唑具有以下優點［7］:與其他抑制劑結合部位不同，靶點最多、作用最快且最持久;活化速度快;起效快且制酸作用強、持久;殺滅幽門螺桿菌的作用最強。雷貝拉唑能在小腸弱堿性環境下被迅速吸收，生物利用度高，而奧美拉唑遇酸后易轉化成磺胺化合物，在胃腸道的生物利用度較低，從而影響了療效。雷貝拉唑在肝臟主要通過非酶代謝而形成硫醚復合物，使得藥物半衰期和脂溶性較代謝前相對增強，而其他質子泵抑制劑主要通過肝微粒體細胞色素P450進行代謝［8］。雷貝拉唑代謝產物主要通過尿液排泄，重復給藥后體內也不會產生積蓄。與其他質子泵抑制劑相比，雷貝拉唑生物利用度較高、活化快且活性成分濃度較高，從而使得起效時間快、作用持久，作用效果更明顯、確切［9］。

2　雷貝拉唑的合成路線

2.1雷貝拉唑的合成

雷貝拉唑的主要成分為雷貝拉唑鈉，分子式為C16H2ON3O3SNa，化學名稱是2-｛4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲亞磺酰基｝-1H-苯并咪唑鈉。其化學結構主要包含苯并咪唑環、亞磺酰基和吡啶環，合成過程見圖1。包括雷貝拉唑鈉硫醚中間體的合成和雷貝拉唑鈉硫醚中間體選擇性氧化成亞砜2個方面［10］。

圖1　雷貝拉唑合成路線

2.2雷貝拉唑硫醚中間體的合成

中間產物3，即4-［（3-甲氧基）丙氧基］-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑合成路線主要有3條。

合成路線Ⅰ:由鄰苯二胺與4-［（3-甲氧基）丙氧基］-3-甲基吡啶-2巰基甲基-吡啶縮合制得。見圖2［11］。與傳統方法相比，本條路線合成硫醚中間體的過程中引入硫基時不產生二氧化硫，減少了環境污染，但選擇性較差，產生的副產物較多，工藝成本高，原料不易制得，不適用于工業生產。

合成路線Ⅱ:Cosme等［12］以2，3-二甲基-4氯吡啶-N-氧化物為原料，與甲烷磺酸酐或者對甲苯磺酸酐縮合生成磺酸酯，產物通過結晶成鹽實現與反應混合物分離，然后與2-巰基苯并咪唑縮合得到中間產物2-［（4-氯-3-甲基吡啶-2-基）甲硫基］-1H-苯并咪唑，反應收率為69%。見圖3。Radl等［13］將上述中間產物與3-甲氧基-1-丙醇反應，得到硫醚中間體。雷貝拉唑硫醚中間體收率較高，對工業化生產具有較好的借鑒作用。

合成路線Ⅲ:以2，3-二甲基-4-氯吡啶氮氧化合物與3-甲氧基-1-丙醇反應，生成絡合物，然后將氯離子除去，得到2，3-二氯-4-(3-甲氧基丙基)吡啶氮氧化物，接著使其與醋酸酐反應產生酯，并在NaOH溶液中水解生成3-甲基-2-羥甲基-4-(3-甲氧基丙基)吡啶氮氧化物，能與SOCl2或者POCl3反應生成3甲基-2-氯甲基-4（3-甲氧基丙基）吡啶氮氧化物。Souda S等［14］研究發現，與SOCl2比POCl3具有更加良好的選擇性，且能大大縮短反應時間。Tagamy等［15］將上述產物與2-巰基苯并咪唑發生縮合反應生成所需的雷貝拉唑硫醚中間體，其純度超過98%。合成路線Ⅲ原料較易得且收率高，適用于工業化生產，但反應過程中使用了CS2，其對人體毒性較大，并易對環境造成污染。

圖2　雷貝拉唑硫醚中間體合成路線Ⅰ

圖3　雷貝拉唑硫醚中間體合成路線Ⅱ

圖4　雷貝拉唑硫醚中間體合成路線Ⅲ

2.3雷貝拉唑硫醚中間體選擇性氧化

1987年，Nomoto等［16］使用過氧化氫選擇性氧化生成雷貝拉唑鈉，但產率極低。1998年，Tagamy等［15］用過硼酸鈉和醋酸酐氧化硫醚中間體合成了雷貝拉唑，產率可達83.6%，但該反應溫度需控制在-20℃，控溫成本高，工業生產較困難。2007年，Reddy等［17］以過氧乙酸為氧化劑，將溫度控制在0～5℃范圍內，反應3 h后雷貝拉唑收率可達84%。2009年，Jiang等［18］開發出以叔丁基過氧化氫來氧化硫醚中間體的工藝，-20℃條件下雷貝拉唑的收率為81%，該法對溫度要求較高，工業生產難度較大。同年，Fan CT等［19］在Nomoto的基礎上優化了過氧化氫氧化工藝，即在堿性條件下，使用二水合鎢酸鈉為催化劑，室溫環境下反應40 min，雷貝拉唑收率即可提高到88%，該法相比上述幾種方法具有收率高、無需低溫等優點。

1999年，Arakawa等［20］以間氯過氧苯甲酸為氧化劑來合成雷貝拉唑，最終收率高達93%，但該法對反應溫度要求極為苛刻，需在-40℃時反應，限制了其在工業生產中的應用。后續有人對該工藝進行改進，但改進溫度條件的同時收率也大大降低［21］，故對間氯過氧苯甲酸仍需進一步的研究。2010年，邱飛等［22］以次氯酸鈉為氧化劑在0～5℃下反應2 h，雷貝拉唑收率為80%。

目前，雷貝拉硫醚中間體的選擇性氧化劑種類較多，而現階段在工業生產中應用的主要是間氯過氧苯甲酸，該工藝雷貝拉唑收率很高，但反應溫度要求極為嚴苛，大大增加了工業生產的成本。另外，該法在合成過程中容易引入較多物質，根據人用藥品注冊技術要求國際協調會議(ICH)規定，含有活性成分的雜質含量不得超過0.1%，如何解決溫和條件下提高收率和減少反應中雜質的產生成為雷貝拉唑合成研究的重點和難點。以過氧化氫、次氯酸鈉和過氧乙酸等作為氧化劑，原料成本較低、反應條件溫和，故在工業生產中應用空間較大。

3　雷貝拉唑的臨床研究

近年來，臨床應用中或正在開發的質子泵抑制劑都是以苯并咪唑環為基礎進行結構衍生，其不僅能改變藥物的水溶性，而且能降低藥物的毒副作用。雷貝拉唑是親脂性的弱堿化合物，極易通過胃壁細胞而進入胃壁細胞分泌小管中，由于小管內的低pH狀態，質子泵抑制劑快速質子化，不再具有親脂性。其在分泌小管內不易透出并高度聚積，且以磺烯酸形式存在，能牢固地結合在H+，K+-ATP酶α-亞單位胞漿膜外第5和第6膜區外的半膀胱酸殘基上［23］，抑制H+，K+-ATP酶的活性，進而抑制胃酸分泌。與奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑相比，雷貝拉唑活化的pH范圍更大，也能更快地活化為磺烯酸的形式，因此，能更快速地對H+，K+-ATP酶活性的酸離子轉運起到抑制作用。目前，雷貝拉唑等質子泵抑制劑藥物主要應用于消化性胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎等領域。

消化性潰瘍:林巧嫦等［24］隨機將126例被診斷為幽門螺桿菌陽性的消化性潰瘍患者均分為治療組和對照組，分別給予一定量雷貝拉唑和奧美拉唑，持續4周，兩組患者同時口服等量克拉霉素和替硝唑，持續1周。結果表明，兩組幽門螺桿菌根除率比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療組潰瘍愈合率和治療組治療1，4 d后疼痛緩解率明顯高于對照組(P＜0.05)。雷貝拉唑三聯療法治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍起效快、療效好、不良反應少，能較快緩解腹痛，值得臨床推廣。

十二指腸潰瘍:雷貝拉唑多中心臨床觀察協作組［25］將活動期十二指腸潰瘍(DU)患者隨機分為治療組(雷貝拉唑，10 mg/d)治療組和對照組(奧美拉唑，20 mg/d)，均服藥7 d。結果顯示，治療組和對照組每日的腹痛消失率無顯著差異。治療組用藥第1天的腹痛緩解率，明顯高于對照組（P＜0.05），隨后的2 d內兩組間無差異。第7天治療組患者的反酸消失率達到100%，明顯優于對照組的83%（P＜0.05）。兩組患者的每天腹脹和噯氣的消失率差異均無顯著性。兩組均未出現不良反應。試驗結果表明，雷貝拉唑與奧美拉唑均對DU患者的癥狀有良好療效，雷貝拉唑在服藥第1天對腹痛及第7天對反酸的緩解作用更明顯。雷貝拉唑短期應用具有良好的安全性。

反流性食管炎:是一種當反流發生較頻繁時，胰液、酸性消化性胃液、膽汁和胃蛋白酶不能及時得以清除，進而引起的食管黏膜炎癥、糜爛等嚴重病變疾病。李薇等［26］將201例反流性食管炎的門診老年患者隨機分為兩組(治療組和對照組)，治療組予以雷貝拉唑20 mg/d、莫沙比利5 mg/d、鋁碳酸鎂1 g/d;對照組予以奧美拉唑20 mg/d、莫沙比利5 mg/d、鋁碳酸鎂1 g/d，均以30 d為1個療程。雷貝拉唑組較奧美拉唑組的內鏡改善明顯，但癥狀改善無差異性，兩組患者均未發生嚴重藥品不良反應。雷貝拉唑作為新型質子泵抑制劑，能改善胃蠕動，增加胃黏膜保護因子，阻止胃酸分泌，從而降低胃黏膜損傷膽汁的作用，起到治療膽汁反流性胃炎的效果。賴祥桂［27］比較了雷貝拉唑和鋁碳酸鎂治療膽囊切除術后伴膽汁反流性胃炎的臨床療效，將96例膽汁反流性胃炎患者隨機分為3組，雷貝拉唑組服用雷貝拉唑藥物治療，鋁碳酸鎂組服用鋁鎂咀嚼片治療，聯合用藥組采用上述兩種藥物聯合治療。結果表明，雷貝拉唑組治療總有效率為56.25%，鋁碳酸鎂組治療總有效率為53.13%，聯合用藥組治療總有效率達93.75%，組間比較，療效差異具有統計學意義(P＜0.05)。提示聯合用藥治療效果明顯高于單用藥組，且未增加不良反應的發生率，患者藥物依從性較好。

4　結語

雷貝拉唑作為新型抗潰瘍藥物，是一種高效而安全的治療消化性潰瘍的藥物，治療消化性潰瘍起效快、緩解癥狀迅速、藥物維持時間長、作用穩定、不良反應少，在臨床癥狀緩解方面均顯著優于其他抗潰瘍藥物，具有廣闊的臨床應用前景。

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Advances in Modern Research of Anti-Ulcer Drug Rabeprazole

Li Yi1，Wang Shanchun2
（1.Lianyungang First People's Hospital，Lianyungang，Jiangsu，China222002；2.Pharmaceutical CTTQ Group Co.Ltd.，Nanjing，Jiangsu，China210000）

ObjectiveTo introduce the synthesis pathways and clinical applications of a novel antiulcer proton pump inhibitors-rabeprazole. MethodsInternational and domestic researches published since 2000 on rabeprazole were retrieved.Results and ConclusionRabeprazole as a new generation of proton pump inhibitors can quickly inhibit the gastric acid secretion and is suitable for gastric ulcer，duodenal ulcer，erosive stomach-esophageal reflux disease，and helicobacter pylori infection.Rabeprazole has a broad application prospect on clinic because of its good clinical efficacy and little side effect.

rabeprazole；anti-ulcerative；proton pump inhibitor；advarces

R975+.6

A

1006-4931（2016）13-0001-05

李祎(1969-)，女，主任醫師，主要從事消化科疾病臨床診治與研究工作，(電子信箱) 362008621@qq.com。

2016-01-10;

2016-02-19）

＊國家科技重大專項子任務，項目編號:2014ZX09201001006003，2013ZX09201006。