氨茶堿聯合強的松預防急性高原病的臨床療效評估＊

曹富麗，蔣　鮮，楊再興，宮　亮，熊　瑋

(中國人民解放軍第三軍醫大學第一臨床學院，重慶400038)

氨茶堿聯合強的松預防急性高原病的臨床療效評估＊

曹富麗，蔣鮮，楊再興，宮亮，熊瑋

(中國人民解放軍第三軍醫大學第一臨床學院，重慶400038)

目的觀察氨茶堿聯合強的松預防急性高原病（AMS）的臨床療效。方法將150例健康官兵按平行對照法隨機分為試驗組與對照組，對照組予以部隊常用藥物，試驗組在對照組基礎上加用氨茶堿聯合強的松，氨茶堿片每次1片、3次/日，強的松片每次2片、1次/日。兩組受試者均于進入高原1 d開始服藥，共服用3 d。分別在平原及高原地區測量受試者血氧飽和度、心率，進入高原后進行AMS癥狀評分。結果高原環境下，試驗組血氧飽和度較對照組明顯升高（P＜0.05）;試驗組AMS癥狀評分較對照組降低（P＜0.05）;試驗組AMS的發生率亦明顯降低（P＜0.05）。結論氨茶堿聯合強的松可提高血氧飽和度，降低AMS癥狀評分和急性高原病發生率，有效預防AMS發生。

急性高原病;氨茶堿;強的松;臨床療效

急性高原病(AMS)是健康人群快速進入海拔3000m以上地區后，出現頭痛不適，或伴有食欲減退、惡心、嘔吐，或疲勞、虛弱，或頭暈、眩暈，或難以入睡的一系列臨床癥狀［1］。我國國家軍用標準將AMS分為急性輕癥高原病(BFAMS)、高原肺水腫(HAPE)和高原腦水腫(HACE)［2］。隨著軍隊高原作戰的需求增多，降低AMS發生率、提供部隊高原作業能力已成為高原軍事醫學研究的重要內容。

采用藥物預防急性高原病的發生是部隊急進高原的常用方案，乙酰唑胺及地塞米松是美國荒野醫學協會推薦的預防急性高原病的藥物［3］。高原低氧環境導致吸入氧濃度降低，刺激外周化學感受器，反射性地引起呼吸加深加快，出現呼吸性堿中毒。乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制劑，可抑制腎臟分泌H+，一方面糾正呼吸性堿中毒狀態，另一方面血液H+升高，刺激外周及中樞化學感受器，使肺通氣量增加而改善缺氧狀態，從而減輕急性高原病癥狀［4］。地塞米松是一種長效糖皮質激素，具有抗炎作用。Meta分析顯示，每天服用8～16 mg可有效降低AMS的發生率［5］。上述藥物在預防AMS時，會出現尿頻、味覺異常等不良反應［6］。

氨茶堿是臨床常用的支氣管擴張劑，具有舒張支氣管平滑肌、增強呼吸機收縮力、改善心肌收縮力、利尿、抗炎、調節免疫等多種作用［7］。低劑量茶堿緩釋片具有減輕AMS癥狀的作用［8］。強的松是一種短效糖皮質激素，和其他糖皮質激素相比，有代謝快、生物活性強等特點，推測氨茶堿聯合強的松可通過改善通氣及減輕炎癥的方式，起到預防AMS的作用。兩藥聯合，一方面可減少藥品不良反應，另一方面可提高療效，但目前尚無相關報道。本研究中使用氨茶堿聯合小劑量強的松預防AMS，并觀察了臨床療效。現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標準:大于18歲的健康人;長期居住在平原地區;近3月內未到過海拔大于3 000 m的地區。

排除標準:有哮喘病史;有慢性阻塞性肺疾病等慢性病史;精神異常;妊娠期婦女;呼吸道急性感染。

受試者選擇與分組:所有納入研究對象均為來自陸軍某部成建制男性官兵，共150例。年齡18～30歲，長期居住在平原地區，既往未進入過高原地區，經常參加體能訓練，身體狀況良好，均無慢性頭痛病史，支氣管哮喘、先天性心臟病、慢性心功能不全、慢性肺功能不全等病史，亦未服用其他藥物預防急性高原病。按平行對照法(1∶2)將研究對象隨機分為試驗組和對照組，試驗組50例，對照組100例。兩組受試者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組受試者一般資料比較(X±s)

1.2方法

用藥方式:對照組服用部隊常規藥物，由部隊統一提供，其主要成分為紅景天、銀杏葉，2次/日。試驗組在對照組的基礎上服用氨茶堿聯合強的松，氨茶堿片(北京海聯制藥有限公司，批號H11021523，規格為每片0.1 g)每次1片，3次/日;強的松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號H33021207，規格為每片5 mg)每次2片，1次/日。兩組受試者于進入高原前1 d開始口服，共服用3 d。

進入高原方式:受試者于2014年夏季進入高原，從昆明出發(海拔約1 895 m)，在馬龍休息1 d(海拔約2 493 m)，最終到達海拔4 014 m地區，全程均乘坐汽車，共用時3 d。

1.3觀察指標

主要觀察指標為平原地區與高原地區的動脈血氧飽和度(SaO2)和心率、進入高原地區后AMS癥狀評分及AMS發生率;次要觀察指標為受試者的身高、體重、年齡、脂肪率、基礎代謝率等生理指標。

心率、血壓:使用腕式血壓計測量測得。

AMS癥狀評分:采用自評分方式，評分表內容以我國高原病命名、分型及診斷標準為診斷依據，包括頭痛、嘔吐及其他癥狀(惡心、心慌、氣短等)，受試者根據自覺癥狀的嚴重程度，在評分表中選擇與之相符的選項。根據頭痛的嚴重程度分別計1，2，4，7分，根據嘔吐嚴重程度分別計2，4，7分，其他癥狀合計1分，總分15分。總得分在1～4分，屬于基本無反應;輕度頭痛或輕度嘔吐或得分5～10分診斷為輕度BFAMS;中度頭痛或中度嘔吐或得分11～15分診斷為中度BFAMS;重度頭痛或重度嘔吐或得分＞16分診斷為重度BFAMS［2］。由有經驗的專業人士對評分表的總得分進行統計并匯總。

1.4統計學處理

采用SPSS 18.0版統計軟件對數據進行處理。兩組受試者進入高原前后SaO2及心率對比采用配對t檢驗，進入高原后兩組SaO2、心率的差異、急性高原病癥狀評分的比較采用t檢驗;試驗組與對照組急性高原病發生率的比較，采用獨立樣本的χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1SaO2與心率

兩組在平原地區時SaO2、心率無顯著差（P＞0.05）;高原地區SaO2較平原地區明顯降低（P＜0.05），心率明顯升高（P＜0.05），差異均有統計學意義;進入高原后試驗組SaO2比對照組高（P＜0.05），差異有統計學意義;試驗組心率與對照組相比無統計學差異(P＞0.05)。見表2。

表2　兩組受試者SaO2與心率水平比較(X±s)

2.2AMS癥狀評分

試驗組服用氨茶堿聯合強的松可降低AMS癥狀評分（P＜0.05），差異具有統計學意義。見表3。

2.3AMS發生率

根據我國AMS的診斷標準，癥狀評分＞5分，診斷為AMS。試驗組AMS發生率較對照組差異具有統計學意義，結果見表4。

3　討論

隨著海拔高度的上升，大氣中的氧分壓逐漸降低，引起吸入氧濃度下將。AMS是急進高原的常見病，主要病理生理改變是低氧血癥，持續缺氧致細胞及組織器官損傷，導致一系列臨床癥狀產生。目前，其發病機制尚不完全清楚，但現有研究發現，持續低氧會對機體產生各方面的影響，如反射性引起肺血管收縮、心搏量降低，肺組織細胞炎癥介質增加，腎上腺皮質素激素分泌減低，導致機體對高原低氧環境的應激能力下降等，在AMS的發生發展過程中起著重要作用［9-10］。本研究中初步探討了氨茶堿聯合強的松預防AMS的臨床療效。與平原地區相比，機體進入高原后所出現SaO2降低，心率升高;試驗組SaO2較對照組明顯升高，差異具有統計學意義(P＜0.05)，可見氨茶堿聯合強的松可提高機體在高原環境中的SaO2，改善缺氧狀態;此外，該種預防用藥方法還可降低AMS癥狀評分，降低AMS的發生率，差異具有統計學差異(P＜0.05)，此結果與Thomas E等［8］運用小劑量茶堿預防AMS的結果相一致。

表3　兩組受試者急性高原病癥狀評分比較(X±s)

表4　兩組受試者AMS發生情況比較［例（%）］

氨茶堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有舒張支氣管平滑肌、增加內源性兒茶酚胺釋放、抗炎等作用，同時還能通過增強膈肌收縮、增強呼吸驅動等方式改善通氣不足，從而緩解氣促癥狀。謝華等［11］在探討氨茶堿預防AMS的研究中，通過對比缺氧組與高原組小鼠血氣及肺組織病理切片，發現氨茶堿能減少炎癥細胞浸潤，改善缺氧機體的呼吸功能，提高小鼠對高原環境的適應能力。小劑量茶堿可降低夜間呼吸暫停指數，改善夜間睡眠治療，減輕AMS癥狀［8-12］。選擇性磷酸二酯酶抑制劑-5可通過擴張肺動脈，降低高原環境引起的肺動脈高壓，有效預防高原肺水腫的發生［13］。而非選擇性磷酸二酯酶抑制劑-氨茶堿可降低AMS癥狀評分，提高機體SaO2［14］;且可通過降低肺動脈壓及肺血管阻力，提高心輸出量和SaO2的方式治療高原肺水腫［15］。地塞米松、布地奈德均能有效的預防AMS的發生，提高SaO2［16-17］。作為糖皮質激素之一，推測強的松與地塞米松具有相同的作用機制。

本研究結果顯示，氨茶堿聯合強的松能有效預防AMS的發生，不僅可提高SaO2，還可降低AMS癥狀評分及AMS的發生率。可能的作用機制為:氨茶堿通過舒張支氣管平滑肌，增加膈肌收縮等方式，增加潮氣量，改善通氣狀態及通氣/血流比;其次，通過增加內源性兒茶酚胺，增加心率及每搏量，提高心排量，增加氧的輸送，從而減輕組織缺氧狀態。但試驗組與對照組相比心率無統計學差異，說明茶堿減輕低氧性肺動脈收縮反應的作用較前者強，其通過舒張肺動靜脈提高每搏量，從而改善高原缺氧狀態;此外，氨茶堿可降低夜間呼吸暫停次數，減輕AMS癥狀，降低AMS癥狀評分。另外，本研究中在運用氨茶堿的基礎上加用強的松。作為糖皮質激素之一，推測其在預防AMS是與地塞米松具有相同臨床療效，可有效地降低AMS的發病率，提高SaO2。其可能的作用機制包括:提高體內糖皮質激素水平，減低因低氧引起腎上腺皮質激素分泌不足及機體的應激能力下降對組織細胞的損害;增加細胞膜的穩定性，從而提高組織細胞的抗缺氧能力;減輕炎癥反應等途徑。

本研究結果表明，該聯合用藥方案可有效預防AMS的發生，但作用機制尚不完全清楚，仍需進一步研究。氨茶堿的安全范圍較窄，其不良反應多與血藥濃度相關，其藥物中毒多發生在靜脈使用過程中。本研究中雖未對血藥濃度進行監測，但由于試驗中采用口服的方式服藥，且用藥劑量小，服用時間短，故不良反應的發生幾率低，但今后仍需監測氨茶堿的血藥濃度及藥品不良反應的發生。

綜上所述，氨茶堿聯合強的松可提高機體SaO2，改善高原缺氧，降低急性高原病癥狀評分，明顯降低預防急性高原病的發生率，從而有效預防AMS。

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Clinical Efficacy of Aminophylline Combined with Prednisone for Preventing Severe Acute Mountain Sickness

Cao Fuli，Jiang Xian，Yang Zaixing，Gong Liang，Xiong Wei
（First Clinical College of the Third Military Medical University，Chongqing，China400038）

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of aminophylline combined with prednisone for preventing acute mountain sickness. Methods150 healthy men from the military were randomly divided into the experimental group and the control group.The control group took military routine drugs，and the experimental group was added with aminophylline combined with prednisone，with aminophylline 1 tablet/time，3 times/d，and prednisone 2 tablets/time，1 time/d.Both groups started taking medicine 1 d after entering the plateau and lasted for 3 d.The blood oxygen saturation and pulse were measured respectively in plain and plateau area；the acute altitude disease symptom scores after entering the plateau were assessed.ResultsIn the plateau，the experimental group gained higher blood oxygen saturation than the control group（P＜0.05）；and the acute altitude disease symptom score was less than the control group（P＜0.05）；the incidence of acute severe altitude sickness also was significantly reduced compared with control group（P＜0.05）. ConclusionAminophylline combined with prednisone can enhance the blood oxygen saturation，reduce the score of acute altitude disease symptom and the incidence of acute severe altitude sickness，thus prevent the disease effectively.

acute altitude disease；aminophylline；prednisone；clinical efficacy

R969.4;R974+.3

A

1006-4931（2016）13-0013-04

曹富麗（1989-），女，碩士研究生，研究方向為急性高原病，(電子信箱)563805212@qq.com;熊瑋(1964-)，男，主任醫師，研究方向為急性高原病，本文通訊作者，(電子信箱)xiongwei64@126.com。

2016-01-14;

2016-03-25）

＊中國人民解放軍第三軍醫大學西南醫院高原研究專項基金項目，項目編號:SWH2014JZS01。