不同廠家雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線比較研究

安佰平，柴龍龍，柳玉英

(1.山東省淄博市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東淄博250086;2.山東理工大學(xué)，山東淄博250049)

不同廠家雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線比較研究

安佰平1，2，柴龍龍1，柳玉英2

(1.山東省淄博市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東淄博250086;2.山東理工大學(xué)，山東淄博250049)

目的比較國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊樣品在4種溶劑中的釋放曲線，為科學(xué)評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量提供依據(jù)。方法分別以水、0.1 moL/L鹽酸溶液、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液、pH=6.8磷酸鹽緩沖溶液各900 mL為釋放介質(zhì)，采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為100 r/min，高效液相色譜法于276 nm波長(zhǎng)處測(cè)定釋放度及釋放曲線，通過(guò)相似因子法評(píng)價(jià)溶出曲線的相似性。結(jié)果采用相似因子法評(píng)價(jià)，各廠家受試制劑之間釋放曲線差異較大。結(jié)論相似因子評(píng)價(jià)法能夠有效反映和控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，指導(dǎo)廠家改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量并為用藥者選購(gòu)藥物提供參考。

雙氯芬酸鈉緩釋膠囊;釋放度;釋放曲線;相似因子

溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種科學(xué)手段和方法。對(duì)于不同廠家的同一劑型固體制劑，溶出度可以揭示各制劑工藝的差別和內(nèi)在品質(zhì)的優(yōu)劣，也可初步為判斷體內(nèi)生物利用度的高低、是否生物等效提供參考［1］。溶出曲線的測(cè)定已成為評(píng)價(jià)固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種手段與方法［2-3］，因此溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定和溶出曲線相似性的科學(xué)評(píng)價(jià)越來(lái)越受到藥物制劑和藥物分析工作研究的關(guān)注［4］。

雙氯芬酸鈉是第3代強(qiáng)效的非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥物。具有療效好、不良反應(yīng)輕微等特點(diǎn)，但因其口服普通片劑在胃內(nèi)可迅速釋放，導(dǎo)致局部藥物濃度過(guò)高，對(duì)胃黏膜的刺激性很大，同時(shí)還會(huì)因血藥濃度過(guò)高引起一系列不良反應(yīng)［5］。其口服吸收迅速，生物半衰期較短，常需日服多次才能維持藥效［6］，所以臨床多為腸溶片、緩釋片或緩釋膠囊等劑型。國(guó)內(nèi)有7家藥廠生產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，釋放度檢查執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)［7-8］。筆者采用2010年版《中國(guó)藥典(二部)》、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和《日本橙皮書(shū)》的釋放條件對(duì)已上市雙氯芬酸鈉緩釋膠囊進(jìn)行釋放曲線測(cè)定和對(duì)比，考察6批樣品在4種不同釋放介質(zhì)中釋放曲線的一致性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1　儀器與試藥

1.1儀器

RCZ-8M型溶出試驗(yàn)儀，RZQ-8C型溶出儀自動(dòng)取樣器（天津天大天發(fā)科技有限公司）;CP225D型電子天平(德國(guó)賽多利斯公司);20AT型高效液相色譜儀（日本島津公司）。

1.2試藥

雙氯芬酸鈉對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)為100334-200302）;不同廠家雙氯芬酸鈉緩釋膠囊共6批［參比制劑，A廠，批號(hào)為1402191;受試制劑，B廠（批號(hào)為11-140125），C廠（1批，批號(hào)為131001），D廠（批號(hào)為1404105），E廠（批號(hào)為1402214），F(xiàn)廠（批號(hào)為3121312001）］;甲醇為色譜純，冰醋酸、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純。

2　方法與結(jié)果

2.1色譜條件［7］

色譜柱:Agilent ZORBAX SB-C18柱（150 mm× 4.6 mm，5 μm）八烷基鍵合硅膠為填充劑;流動(dòng)相:甲醇-4%冰醋酸（70∶30）;流速：1 mL/min;柱溫：40℃;檢測(cè)波長(zhǎng)：276 nm。

2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線制備

0.1moL/L鹽酸溶液:精密移取雙氯芬酸鈉對(duì)照品貯備液(精密稱(chēng)取雙氯芬酸鈉對(duì)照品約25 mg，置100 mL容量瓶中，用70%甲醇溶解并定容至刻度，搖勻，即得，250 μL，500 μL，1 mL，5 mL，20 mL，置100 mL容量瓶中，用0.1 moL/L鹽酸溶液稀釋定容至刻度，分別進(jìn)樣分析，以峰面積(Y)對(duì)質(zhì)量濃度(X)進(jìn)行線性回歸處理，得Y=44 877X-47.856，r=0.999 9（n=5）。結(jié)果表明，雙氯芬酸鈉質(zhì)量濃度在0.625～25 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。

其他3種釋放介質(zhì):精密移取上述雙氯芬酸鈉對(duì)照品貯備液1.0，1.0，5.0，5.0，5.0，5.0 mL，分別置200，100，100，25，10 mL容量瓶中，用水、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液3種溶出介質(zhì)稀釋定容至刻度，分別進(jìn)樣分析，以峰面積（Y）對(duì)質(zhì)量濃度（X）進(jìn)行線性回歸處理。得回歸方程，水中，Y=45 693 X+ 4 614.4，r=1.000 0（n=6）;pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液中，Y=45 763X+5 678.6，r=0.999 9（n=6）;pH= 6.8磷酸鹽緩沖溶液中，Y=45 824X+1 453.3，r= 0.999 9（n=6）。結(jié)果表明，雙氯芬酸鈉在3種溶出介質(zhì)中與峰面積線性關(guān)系良好，雙氯芬酸鈉檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍均為1.25～125 μg/mL。

2.3釋放曲線測(cè)定

溶出度測(cè)定采用2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度37℃。取本品6粒，分別置于6個(gè)溶出杯中，在上述時(shí)間點(diǎn)取溶液濾過(guò)，作為供試品溶液。同時(shí)，補(bǔ)充37℃各pH下相應(yīng)的溶出介質(zhì)。分別精密量取供試品溶液10 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)曲線法以峰面積計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)溶出量。

2.4不同溶劑中的釋放情況

0.1moL/L的鹽酸溶液:由于雙氯芬酸鈉在0.1 moL/L的鹽酸溶液中降解嚴(yán)重，且考慮到緩釋制劑在胃液中2 h排空，所以未進(jìn)行多點(diǎn)測(cè)定釋放曲線，僅在2 h時(shí)取樣，計(jì)算1點(diǎn)釋放量。6個(gè)企業(yè)6批樣品在0.1 moL/L的鹽酸溶液中釋放量均低于10%［9］。結(jié)果見(jiàn)表1。

表10　.1 moL/L鹽酸溶液中樣品2 h釋放量測(cè)定結(jié)果（X±s，%）

水、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液、pH=6.8磷酸鹽緩沖溶液:不同廠家生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線見(jiàn)圖1。

圖1　不同溶劑中的釋放曲線

2.53種釋放介質(zhì)中的f2因子比較

采用美國(guó)食品藥物管理局（FDA）發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中推薦使用的相似因子(f2)法，比較參比制劑和國(guó)內(nèi)其他廠家制劑的溶出行為。按下列公式計(jì)算相似因子（f2），f2大于等于50時(shí)，認(rèn)為受試試劑與參比試劑溶出過(guò)程一致。各試劑與參比制劑雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線的f2比較，當(dāng)50≤f2≤100，2種制劑的溶出曲線相似，f2越趨于100，曲線相似性越好。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　不同企業(yè)樣品釋放曲線與參比制劑釋放曲線相似性比較

3　討論

3.1研究?jī)r(jià)值

藥物的體外溶出度在某種意義上與體內(nèi)生物利用度呈一定的相關(guān)性，從體外溶出數(shù)據(jù)可估計(jì)其藥動(dòng)學(xué)和生物利用度的特性［10］。因此，溶出曲線的研究得到了廣泛的關(guān)注［11-15］。其分析數(shù)據(jù)能切實(shí)體現(xiàn)制劑在患者體內(nèi)的溶出情況以及血藥濃度，從而間接反映出其生物利用度和治療效果［16］。

3.2釋放介質(zhì)選擇

分別以水、0.1 moL/L的鹽酸溶液、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液(取0.2 mol/L磷酸二氫鈉溶液一定量，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH至5.0，即得)、pH=6.8磷酸鹽緩沖溶液(取0.2 mol/L磷酸二氫鉀溶液250 mL，加0.2 mol/L氫氧化鈉溶液118 mL，用水稀釋至1 000 mL，即得)［9］為釋放介質(zhì)。釋放介質(zhì)的選擇參照《日本橙皮書(shū)》中雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的溶出試驗(yàn)方法項(xiàng)，釋放介質(zhì)的配制及溶出方法則按照2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)［7］，選擇4種釋放介質(zhì)作為測(cè)定介質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行釋放曲線比較。考慮到與含量測(cè)定其他考察項(xiàng)目等測(cè)定方法的一致性，且避免輔料的干擾，更能減少稀釋樣品帶來(lái)的繁重工作，故同時(shí)參照后者雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的含量測(cè)定色譜條件對(duì)釋放曲線進(jìn)行測(cè)定，并對(duì)該方法進(jìn)行了方法學(xué)研究。

3.3取樣時(shí)間點(diǎn)選擇

由于雙氯芬酸鈉在0.1 moL/L的鹽酸溶液中降解嚴(yán)重，且考慮到緩釋制劑在胃液中排空時(shí)間為2 h，所以未進(jìn)行多點(diǎn)測(cè)定釋放曲線，僅在2 h時(shí)取樣，計(jì)算1點(diǎn)釋放量。其他3種釋放介質(zhì)取樣時(shí)間設(shè)為0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，14 h時(shí)。

3.4參比制劑選擇

因原研廠家諾華制藥有限公司僅有雙氯芬酸鈉緩釋片和腸溶片在中國(guó)上市，尚無(wú)緩釋膠囊，所以選擇在中國(guó)最早上市雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的A廠家產(chǎn)品作為參比制劑。由圖1及表2可見(jiàn)，以pH=6.8磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)各企業(yè)樣品釋放曲線均與參比制劑相似，以水為釋放介質(zhì)時(shí)釋放曲線差異較大，僅有兩家企業(yè)與參比制劑一致?？赡艿脑蚴?，以水為釋放介質(zhì)時(shí)，釋放介質(zhì)的pH易受膠囊中的輔料和主藥釋放速度的影響，導(dǎo)致不同廠家產(chǎn)品的釋放曲線不同;而以pH=6.8磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)時(shí)，則pH不受影響。

3.5努力方向

從不同企業(yè)來(lái)看，僅有B廠的3條釋放曲線均與參比制劑相似，其他均只有2條釋放曲線相似。釋放度試驗(yàn)相似度比較結(jié)果提示，各企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)尚存在較大差距，生產(chǎn)企業(yè)需深入研究原料藥輔料及膠囊殼的質(zhì)量和工藝流程，提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。

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Comparative Studies on Dissolution Profiles of Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules from Different Pharmaceutical Manufacturers

An Baiping1，2，Chai Longlong1，Liu Yuying2
（1.Zibo Institute for Drug Control，Zibo，Shandong，China255086；2.Shandong University of Technology，Zibo，Shandong，China255086）

ObjectiveTo compare the similarity of dissolution curves of Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules from major domestic drug enterprises in 4 solvents，and provide the basis for a comprehensive evaluation of the quality of Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules.MethodsWater，0.1 moL/L hydrochloric acid solution，pH 5.0 phosphate buffer，pH 6.8 phosphate buffer 900 mL were used respectively as stripping media.The rotation speed was 100 r/min，and HPLC determination at 276 nm.The similarity of Dissolution curve was evaluated byf2similarity factor method.ResultsSimilarity factor was evaluated，the disslution curves of the same batch of test preparation exhibited obvious differences.ConclusionThe similarity factor evaluation method can effectively reflect and control the intrinsic quality of the product，instruct manufacturers to improve production processes and product quality.

Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules；dissolution；dissolution curve；f2similarity factor

R927.11;R971+.1

A

1006-4931（2016）13-0034-03

安佰平（1983-），女，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)樗幬锓治?柳玉英(1964-)，女，碩士研究生，教授，研究方向?yàn)樗幬锓治?，本文通訊作者，（電話?533-7866116。

2016-02-06;

2016-03-18）