3種護肝藥用于抗結核藥所致肝功能損害成本-效果研究

徐俊彥，薛　衛，周佩璇

(廣東省佛山市第四人民醫院，廣東佛山528000)

3種護肝藥用于抗結核藥所致肝功能損害成本-效果研究

徐俊彥，薛衛，周佩璇

(廣東省佛山市第四人民醫院，廣東佛山528000)

目的探討抗結核藥所致肝功能損害的最佳藥物治療方案，并對3種護肝藥進行成本-效果分析。方法選擇初治菌陽肺結核患者300例，隨機分對照組和觀察組，各150例。兩組除按2HRS(E)Z/4HR短程化療方案，觀察組分為A組(復方甘草酸苷)、B組(還原型谷胱甘肽)、C組(多烯磷脂酰膽堿)，每組50例，連續治療6周后觀察肝功能生化指標，運用藥物經濟學的成本-效果分析法評價。結果對照組肝損害發生率為34.67%（52/150），觀察組肝損害發生率為9.33%（14/150），兩組比較有統計學差異(P＜0.05);觀察組中，A，B，C組的肝損害發生率分別為16.00%，10.00%，2.00%，A組、C組兩兩比較有統計學差異(P＜0.05)，A組、B組和B組、C組兩兩比較無統計學差異(P＞0.05)。3組的護肝藥中，C組療效最好，A組成本-效果比最低。結論抗結核治療過程同時應用護肝藥，可降低肝損害發生率。在3種護肝藥中，C組的經濟效果優于A組和B組。

護肝藥;抗結核藥;肝功能損害;成本-效果分析

近年來，我國結核病的發病率和死亡率均有上升趨勢，目前國內外推薦于初治菌陽肺結核患者治療的短程化學治療(簡稱化療)方案2HRS(E)Z/4HR，其大部分抗結核藥物都具有肝臟毒性這一較常見的不良反應。如果發生了藥物性肝損害，就會加重患者病情，部分患者還會因肝功能異常而終止治療。如何減少抗結核化療藥物致肝功能損害，避免出現中途停藥，提高治療成功率，是當前結核病防治工作的關鍵環節。本研究中旨在通過抗結核治療中聯合護肝藥物預防肝功能損害方面的觀察，評估3種護肝藥物治療方案的成本-效果，指導肝功能損害患者選擇最優化藥物治療方案，促進臨床合理、安全、經濟用藥。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標準:所有患者均符合中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南(2001年訂)》中肺結核的診斷標準［1］，有不同程度的咳嗽、咳痰、午后低熱等癥狀，痰結核桿菌涂片陽性;治療前肝功能檢查均正常，并排除其他藥物所致肝損害;無心、腎及血液等并發疾病;無糖尿病精神病等疾病。

病例選擇與分組:選取我院2012年1月至2013年12月收治的診斷為初治菌陽肺結核患者300例，按入院順序隨機分為對照組和觀察組，各150例，其中觀察組又根據給藥方案分為A，B，C組，每組50例。所有患者的基本情況見表1和表2，性別、年齡及病情等一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2方法

對照組和觀察組均采用2HRS(E)Z/4HR短程抗結核方案，兩組均實施全程督導化療，對照組直接化療，觀察組化療基礎上加用護肝藥物。異煙肼片(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H42022005，規格為每片0.1 g)0.3 g口服，每日1次;利福平膠囊(廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020771，規格為每粒0.15 g)0.45 g口服，每日1次;鹽酸乙胺丁醇片(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022349，規格為每片0.25 g)0.75 g口服，每日1次。A組予復方甘草酸苷注射液(福建省閩東力捷訊藥業有限公司，國藥準字H20080415，規格為每瓶40 mg)80 mg滴注，每日1次; B組予注射用還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20067129，規格為每瓶1.8 g)1.8 g滴注，每日1次;C組予多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684，規格為每瓶232.5 mg)465 mg滴注，每日1次。上述3種護肝藥均采用5%葡萄糖注射液250 mL作為溶劑中速靜脈滴注。兩組患者治療6周后進行療效比較。

表1　兩組患者一般資料比較(n=150)

表2　觀察組患者一般資料比較(n=50)

1.3觀察指標

所有患者均在治療前檢查血常規、肝功能、腎功能，每日觀察記錄患者癥狀、體征;在用藥后每2周內復查1次肝功能，如果患者出現胃部不適癥狀應隨時復查肝功能，同時注意和記錄患者藥品不良反應發生情況。

1.4藥物性肝損害分級標準［2］

排除其他因素影響，膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)或乳酸脫氫酶(ALP)出現異常值時，藥物性肝損害按下標準判斷:輕度，TBIL 1～1.5倍正常上限，ALT 1～2.5倍正常上限，ALP 1～2.5倍正常上限;中度，TBIL 1.5～3.0倍正常上限，ALT 2.5～5.0倍正常上限，ALP 2.5～5.0倍正常上限;重度，TBIL 3.0～10.0倍正常上限，ALT 5.0～20.0倍正常上限，ALP 5.0～20倍正常上限。

1.5成本-效果分析

1.5.1成本確定

根據藥物經濟學原理，成本是指在實施某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所投入的全部財力資源和人力資源的消耗，包括直接成本、間接成本和隱性成本，并以貨幣單位量化［3］。直接成本是指某種治療方案所消耗的一切費用，包括治病過程中所需提供的藥品費用、檢查費用、治療費用、床位費用及護理費用等，目前直接非醫療成本、間接成本與隱性成本等引起的費用較難計算，均視為0。由于直接成本中除藥物成本外其他費用相同，故本研究中僅考慮護肝藥物成本，均以廣東省藥品采購平臺的價格為準。藥品費用(元)=療程總用量×藥品單價。

1.5.2成本-效果（C/E）分析

本研究中采用C/E分析和增量分析(△C/△E)。增長的成本-效果是以最低成本為參照，其他方案的成本-效果與之對比而得(△C/△E)，比值越低，表明增加一個單位效果所需的追加費用越低，方案的實際意義越大。

1.5.3敏感度分析

在藥物經濟學研究過程中，由于所用藥物經濟分析數據往往不易準確測量，存在一定不確定性和偏差，故需要進行敏感度分析。本次研究的150例患者在1周服藥治療期間，若出現藥品價格下調10%，其余不變，再進行C/E和△C/△E計算。

1.6統計學處理

采用SPSS 19.0版統計軟件進行處理，計量資料以X±s表示，采用t檢驗;計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1肝損害情況

2.1.1兩組肝損害情況

在300例肺結核患者中，共有66例發生了肝損害，對照組有52例(34.67%)，其中輕度40例，中度10例，重度2例;觀察組有14例(9.33%)，其中輕度13例，中度1例。觀察組明顯優于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05)。結果見表3。

表3　兩組患者肝損害程度比較［例(%)，n=150］

2.1.2觀察組中3種方案肝損害情況

A，B組間肝損害發生率的比較，差異無明顯著性差異(χ2=0.796，P＞0.05);A，C組間肝損害發生率的比較，差異有明顯著性差異(χ2=5.983，P＜0.05);B，C組間肝損害發生率的比較，差異無明顯著性差異(χ2= 2.837，P＞0.05)。結果見表4。

2.2不良反應

排除抗結核藥物所引起的藥品不良反應（ADR），3種治療方案患者在治療期間發生的ADR有輕微的胃腸不適、偶有臉紅等，可耐受。其中A組2例，不良反應發生率為4.00%;B組2例，不良反應發生率為4.00%;C組3例，不良反應發生率為6.00%，組間比較無統計學差異(P＞0.05)。

表43　種方案患者肝損害程度比較［例(%)，n=50］

2.3成本-效果分析

注射用復方甘草酸苷規格為每瓶40 mg，平均零售價格為17.13元/瓶，每次80 mg，靜脈滴注，每日1次，總價為17.13×2×42=1438.92元;還原型谷胱苷肽規格為每瓶1.8 g，平均零售價格為43.14元/瓶，每次1.8 g，靜脈滴注，每日1次，總價為43.12×42=1811.04元;多烯磷脂酰膽堿注射液規格為每瓶232.5 mg，平均零售價格為25.28元/瓶，每次465 mg，靜脈滴注，每日1次，總價為25.28×2×42=2 123.52元。本研究中把3個治療組的治療方案成本由低到高進行排列，以成本最低的A組作為參照，其他組與之對比得出3組成本-效果分析情況。見表5。

表53　種方案成本-效果分析

2.4敏感度分析

選擇藥品在治療6周內藥品價格下降10%就進行敏感度分析，分析結果見表6。可見，成本-效果分析結果可靠。

表63　種方案敏感度分析

3　討論

抗結核藥物性肝損害是最常見、也是危害最大的并發癥。在我國，利福平與吡嗪酰胺是最常見的導致藥物性肝損害的抗結核藥物，其次是異煙肼、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等。雖然76.6%的患者可自行恢復［4］，但還有部分患者因肝功能損害而需要停止抗結核治療，停藥就可能增加細菌的耐藥性，破壞了結核病治療原則。

本研究中對照組150例患者，有52例患者出現了肝損害，發生率為34.67%。文獻［5］報道，抗結核藥物肝損害大多數出現在開始接受抗結核治療的一開始的2個月內，且損害程度較重基本相近。當前抗結核藥物發生肝損害的主要發病機制雖然還不十分清楚，文獻［6］報道可能的原因有:藥物及其中間代謝產物引起肝細胞脂質過氧化直接損害肝細胞損傷;機體對藥物的特異質反應;其他相關因素，如飲酒、營養不良、高齡、性別和HBsAg等。觀察組150例患者在抗結核治療同時分別使用了復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等護肝藥物，共出現了14例肝損害，發生率為9.33%。結果顯示，兩組間肝損害發生率比較，觀察組明顯優于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05)。說明在抗結核治療時同時使用護肝藥物可減少患者肝損害的發生率，提高患者用藥依從性，順利完成療程。

復方甘草酸苷由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸等組成的肝細胞膜保護劑，其藥理作用是直接與花生四烯酸代謝途徑的啟動酶-磷脂酶A2結合，阻礙磷脂酶A2的磷酸化，使得前列腺素、白三烯等炎性介質無法產生，起到抗感染作用，從而保護了肝細胞膜［7］。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成的三肽類化合物，富含于細胞內，能激活體內的巰基酶，保護蛋白質和酶蛋白分子的巰基不被氧化，從而加速自由基的排泄，恢復保護肝細胞，避免其受到毒性作用的影響，是細胞內一種重要的調節代謝劑和抗氧化劑。多烯磷脂酰膽堿主要活性成分是1，2-二亞酰磷脂膽堿，能抑制細胞色素P4502E1，影響膜結構，使受損的肝功能和酶活力恢復正常;調節肝臟的能量平衡;促進肝細胞再生和修復;將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式，調節肝臟的能量能量平衡，穩定膽汁［8］。

本研究結果顯示，A組、C組肝損害發生率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。從3組的成本-效果分析結果來看，A組成本-效果比(C/E)最低，C組最高;△C/△E也以A組最低，B組最高。綜合保肝療效、成本-效果比分析、藥品不良反應發生率及敏感度分析等結果，C組用藥方案應是相對成本為最合理、療效最好的方案。

綜上所述，在抗結核治療過程同時應用護肝藥，可降低肝損害的發生。結合成本-效果比分析，在復方甘草酸苷、還原型谷胱苷肽和多烯磷脂酰膽堿3種護肝藥中，多烯磷脂酰膽堿用藥方案是相對成本最合理、療效最好的方案。

［1］中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南(2001年訂)［J］.內科急危重癥雜志，2002，8（4）：225-229.

［2］肖東樓.抗結核藥品不良反應治療手冊［M］.北京：人民衛生出版社，2009：6.

［3］桑衛國.中國藥物經濟學評價指南［J］.中國藥物經濟學，2011，6（3）：46-48.

［4］張敦熔.現代結核病學［M］.北京：人民軍醫出版社，2008：483-488.

［5］趙忠霞，彭妍，李朋禹，等.抗結核藥物致肝損害的臨床分析研究［J］.中國醫藥指南，2015，13（23）：186-187.

［6］曲延文，郭穎，趙桂東，等.抗結核藥所致肝損害發生機制及防治［J］.中國防癆雜志，2001，23（1）：56-57.

［7］徐俊彥，馮通明.復方甘草酸苷治療抗結核藥致肝損害20例的療效觀察［J］.海南醫學院學報，2010，16（11）：1 436-1 437.

［8］王美清，毛山山，程小珍，等.多烯磷脂酰膽堿與異甘草酸鎂預防化療后肝功能異常的療效比較［J］.中國現代醫學雜志，2013，23（35）：103-106.

Cost-Effectiveness Analysis of 3 Kinds of Liver Protective Drugs in Treating Liver Function Damage Induced by Anti-Tuberculosis Drugs

Xu Junyan，Xue Wei，Zhou Peixuan
（Foshan Fourth People's Hospital，Foshan，Guangdong，China528000）

ObjectiveTo investigate the best medicine treatment for liver function damage induced by anti-tuberculosis drugs，and to conduct the cost-effectiveness analysis of 3 kinds of liver protective drugs.Methods300 cases of primary pulmonary tuberculosis patients were seleced and randomly divide into the control group and the observation group，150 cases in each group.Both groups used 2HRS（E）Z/4HR short course chemotherapy program，The observation group was also divided into group A（compound licorice root），group B（L-Glutathione Reduced），and group C（PPC），50 cases in each group.Liver function biochemical parameters were observed after 6 weeks of continuous treatment.The cost-effectiveness analysis was used to evaluate the results.ResultsThe incidence rate of liver damage in the control group was 34.67%（52/150），and 9.33%（14/150）in the observation group，there was significant differences between the two groups（P＜0.05）；the incidence rates of liver damage in group A，B and C in the observation group were 16.00%，10.00%，2.00%，comparison between group A，C（P＜0.05），group A，B（P＞0.05），group B，C（P＞0.05）.Group C had the best efficacy，and group A had the lowest cost-effectiveness ratio.ConclusionIn the process of anti tuberculosis treatment，using liver protective drugs can reduce the occurrence of liver damage.Cost-effectiveness analysis shows that in the 3 kinds of liver protective drugs，group C is economically better than the other 2 groups.

liver-protective drugs；anti-tuberculosis drugs；liver function damage；cost-effectiveness analysis

F407.7;R969.3;R975+.5

A

1006-4931（2016）13-0057-04

徐俊彥(1968-)，男，大學本科，副主任藥師，主要從事醫院藥學工作，(電子信箱) 18028677813@163.com。

2016-02-12）