不同劑量氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清sCD40L和hs-CRP水平的影響

陳小貞　王曉明　于運福　閆　瑞　楊鵬偉　閆繼鋒

(河南省胸科醫院心六科，河南　鄭州　450008)

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·心、腦血管及代謝性疾病·

不同劑量氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清sCD40L和hs-CRP水平的影響

陳小貞王曉明于運福閆瑞楊鵬偉閆繼鋒

(河南省胸科醫院心六科，河南鄭州450008)

目的探討不同劑量氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者血清可溶性CD40配體(sCD40L)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平的影響。方法78例NSTE-ACS患者作為觀察組，根據氯吡格雷治療劑量的不同將觀察組患者分成低劑量組及高劑量組各39例，另選在我院進行健康體檢的志愿者75例作為對照組。觀察組患者均在常規治療的基礎上給予所有患者300 mg負荷劑量的氯吡格雷，而后低劑量組給予75 mg/d的氯吡格雷，高劑量組給予150 mg/d的氯吡格雷，均治療14 d。比較各組患者的臨床資料，以及觀察組內不同劑量亞組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平。結果觀察組的吸煙者比例、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及低密度脂蛋白(LDL-C)水平均顯著高于對照組(P<0.05)。低劑量、高劑量兩組負荷量24 h與治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著低于各組治療前的水平，差異有統計學意義(P<0.05)。低、高劑量組治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對照組(P<0.05)。結論不同劑量氯吡格雷均可降低NSTE-ACS患者的血清sCD40L和hs-CRP水平，但降低幅度與劑量差異無明顯聯系。

氯吡格雷；非ST段抬高型急性冠脈綜合征；血清可溶性CD40；超敏C反應蛋白

按照患者發病時所檢測的心電圖是否表現為ST段抬高，可將急性冠脈綜合征(ACS)患者分成急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)兩種類型〔1，2〕。ACS類型直接決定其治療方案，通常情況下對STEMI患者及時給予手術或者介入治療，可獲得滿意療效；而NSTE-ACS則通常選擇保守性藥物治療。NSTE-ACS藥物治療以抗栓治療為主要原則，包括抗血小板和抗凝兩方面，臨床常用藥物為氯吡格雷，但其使用劑量及療效關聯仍需進一步研究〔3〕。本文擬對比不同劑量氯吡格雷對NSTE-ACS患者血清可溶性CD40(sCD40L)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平的影響。

1　資料和方法

1.1臨床資料隨機選擇自2014年9月至2015年9月在我院治療的78例NSTE-ACS患者作為觀察組，男46例，女32例；年齡52～69〔平均(60.95±1.47)〕歲。入選標準：(1)符合世界衛生組織及中華醫學會心血管病學分會關于NSTE-ACS的診斷標準〔4〕；(2)所有患者均由冠脈造影或者64排螺旋CT確診；(3)年齡>50歲；(4)既往未服用氯吡格雷。排除標準：(1)對氯吡格雷嚴重過敏者；(2)近6個月內存在消化道出血或外科手術，以及腦出血疾病史者；(3)有凝血障礙者；(4)嚴重的肝腎功能損傷者；(5)妊娠或有血液類疾病者；(6)惡性腫瘤或其他嚴重的原發性疾病者。根據氯吡格雷治療劑量的不同將觀察組患者分成低劑量組及高劑量組各39例，其中低劑量組男22例，女17例；年齡52～65〔平均(60.83±1.24)〕歲；平均體重指數(BMI)(25.27±2.81)kg/m2。高劑量組男24例，女15例；年齡53～69〔平均(60.89±1.22)〕歲；平均BMI(25.31±3.20)kg/m2。另選在我院進行健康體檢的志愿者75例作為對照組，男45例，女30例；年齡52～70〔平均(59.26±1.15)〕歲；平均BMI(25.53±4.41)kg/m2。各組性別、年齡及平均BMI等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經醫院倫理委員會審批并經患者或家屬簽字同意。

1.2研究方法觀察組所有患者均給予他汀類藥物和β受體阻滯劑，以及硝酸酯類藥物等常規治療。在常規治療的基礎上給予所有患者300 mg負荷劑量的氯吡格雷(杭州賽諾菲藥業公司，國藥準字：J20130083)。而后對低劑量組給予75 mg/d的氯吡格雷，高劑量組給予150 mg/d的氯吡格雷。均治療14 d。

1.3觀察指標檢測各組BMI和收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)，在正常對照組體檢時及觀察組服藥治療前抽取靜脈血6 ml用于檢測空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高/低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C/LDL-C)、白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)；另對低劑量、高劑量兩組患者在治療前、負荷量24 h以及治療14 d后常規抽取靜脈血5 ml，分離血清并存于-80℃的冰箱內待檢。利用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清sCD40L水平，相關試劑盒產自Cusabio公司(CSB-E04716 h)。利用免疫比濁法檢測hs-CRP水平，試劑盒產自深圳的晶美公司，嚴格依照說明書進行操作。

1.4統計學方法應用SPSS17.0軟件，計數數據采用χ2檢驗，計量數據比較采用t檢驗。

2　結　果

2.1兩組患者臨床資料的比較觀察組的吸煙者比例、FBG、HbA1c及LDL-C水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2觀察組內不同劑量亞組臨床資料的比較觀察組內不同劑量的低劑量、高劑量兩個亞組臨床資料的比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.3不同組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平的比較低劑量、高劑量兩組在治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平比較無統計學差異(P>0.05)。低劑量、高劑量兩組負荷量24 h與治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著低于各組治療前(P<0.05)。低劑量、高劑量兩組治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表1　兩組患者臨床資料的比較±s)

表2　觀察組內不同劑量亞組臨床資料比較±s,n=39)

表3　不同組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平的比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05

3　討　論

NSTE-ACS重要致病因素在于斑塊破裂，激活血小板，并促使其開啟凝血系統造成大量血小板聚集而產生血栓。因此，血小板活化作用直接引導整個疾病進程，對于NSTE-ACS的治療應以抗血小板抗血栓作為重點〔5〕。氯吡格雷抗血小板類藥物對預防血栓產生具有較高療效，同時其還對已發生的動脈粥樣硬化進一步發展產生抑制作用，適于臨床治療NSTE-ACS。當前有部分學者提出，可考慮加大用藥劑量來提高臨床療效，但相關報道較少〔6〕。

本研究結果顯示，NSTE-ACS患者具有更高的吸煙比例，且血糖、血脂均存在一定程度的異常癥狀與Vaduganathan等〔7〕的報道結果一致，原因可能與NSTE-ACS患者冠脈病變的粥樣硬化性機制有關。冠脈內的粥樣硬化斑塊發生破裂或者侵襲并繼發血栓是發生ACS的主要原因，而發生動脈粥樣硬化的原因不單純是脂質沉積，最關鍵的是炎癥反應。hs-CRP為由肝臟合成的存在于血漿中的一種C反應蛋白，是一種能夠對機體低水平炎癥進行準確區分的高靈敏度指標，臨床通常將其作為心血管不良事件的預測因子，同時認為其水平可直接體現動脈硬化程度以及ACS治療效果等〔8〕。CRP作為全身炎性反應在急性期內的非特異性質標志物，在血栓形成以及動脈硬化產生期間均有參與，因此可認為CRP是動脈粥樣硬化產生及發展的促炎性因子，通過檢測其水平來輔助判斷ACS病情嚴重程度以及治療療效。

sCD40L同樣作為免疫以及炎性反應關鍵樞紐，在ACS患者血液內呈高表達狀態。其是由CD40L通過水解而得，可參與血栓以及炎癥發生前階段。通常在機體發生動脈粥樣硬化所涉及的各類細胞中呈高表達狀態，包括血小板、免疫類細胞以及血管壁等，且檢測發現約95%sCD40L是來源自血小板。本文研究還顯示，兩種氯吡格雷用藥劑量均可有效降低NSTE-ACS患者的血清sCD40L和hs-CRP水平，與Morino等〔9〕的報道結果一致。原因可能在于氯吡格雷屬于血小板聚集類抑制劑，能夠對二磷酸腺苷(ADP)和血小板受體間的結合進行選擇性抑制，并且能夠對ADP所介導的糖蛋白活化產生抑制作用，進而達到抑制血小板發生聚集的效果。主要藥理機制在于通過對血小板的ADP類型受體進行阻斷，而抑制血小板自身聚集和激活作用，從而抑制血小板高表達以及釋放sCD40L，達到阻止動脈粥樣硬化進一步發生及發展的效果。同時，研究發現，阻止sCD40L釋放可抑制動脈粥樣硬化，并使斑塊自身生物學特征發生變化，進而加強斑塊穩定性。低劑量、高劑量兩組治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對照組，與Wallentin等〔10〕的報道一致。提示雖然低劑量、高劑量兩組經過治療后的各項機體指標得到了較好的改善，但與健康人體相比，仍具有一定的差距。分析原因可能是NSTE-ACS患者經過不同劑量的氯吡格雷等藥物治療后，癥狀雖有緩解，但無法短期內獲得治愈效果，因此各項體征指標無法完全接近正常健康人體。這也同時說明臨床治療NSTE-ACS可能需要較長的過程。

1史周乾.不同劑量氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者sCD40L水平的影響〔J〕.中國實用醫刊,2015;42(17):78-80.

2馬巧紅,馬萍,張波濤,等.氯吡格雷對慢性穩定性心絞痛患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.寧夏醫科大學學報,2015;37(3):316-8.

3閆麗儒,姜連娣,薛慧峰,等.替羅非班對老年急性冠脈綜合征患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.現代生物醫學進展,2014;14(3):497-9.

4鄭愛娣,王詠梅,徐靜,等.大劑量與常規劑量氯吡格雷聯合替羅非班治療急性心肌梗死的對比研究〔J〕.臨床藥物治療雜志,2014;12(2):40-2.

5孫定軍,邢波,陳志華,等.氯吡格雷對急性冠脈綜合征PCI術后血清炎性因子的影響〔J〕.中國現代醫學雜志,2013;23(24):36-40.

6高晗,趙侃,尹雪松,等.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在急性冠脈綜合征中對氯吡格雷抗血小板活性的對比研究〔J〕.現代生物醫學進展,2014;14(4):697-9,703.

7Vaduganathan M,Zemer-Wassercug N,Rechavia E,etal.Relation between ticagrelor response and levels of circulating reticulated platelets in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes〔J〕.J Thromb Thrombolysis,2015;40(2):211-7.

8馬萍,馬巧紅,徐清斌,等.氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.寧夏醫學雜志,2014;36(8):680-2.

9Morino Y,Ako J,Kobayashi M,etal.Japanese postmarketing surveillance of clopidogrel for patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome indicated for percutaneous coronary intervention (J-PLACE NSTE-ACS)〔J〕.Cardiovasc Interv Ther,2014;29(2):123-33.

10Wallentin L,Lindholm D,Siegbahn A,etal.Biomarkers in relation to the effects of ticagrelor in comparison with clopidogrel in non-ST-elevation acute coronary syndrome patients managed with or without in-hospital revascularization:a substudy from the Prospective Randomized Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO)trial〔J〕.Circulation,2014;129(3):293-303.

〔2015-12-30修回〕

(編輯袁左鳴)

河南省2010年度醫學科技攻關計劃項目(No.201002022)

陳小貞(1980-)，女，碩士，主治醫師，主要從事心臟電生理、冠心病方面的研究。

R54

A

1005-9202(2016)18-4444-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.018