宮頸鱗狀細胞癌組織uPA、VEGF、Ki-67的表達在預(yù)測新輔助化療遠期療效中的作用

鄧　麗　梁青松　鄧琳琳

(中國石油大學(xué)，山東　青島　266580)

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宮頸鱗狀細胞癌組織uPA、VEGF、Ki-67的表達在預(yù)測新輔助化療遠期療效中的作用

鄧麗梁青松1鄧琳琳1

(中國石油大學(xué)，山東青島266580)

目的探討老年原發(fā)性宮頸鱗狀細胞癌患者新輔助化療前后主要腫瘤標(biāo)志物尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤細胞增殖指數(shù)(Ki-67)的表達變化與遠期療效的關(guān)系。方法選取ⅠB2～ⅡB期原發(fā)性老年宮頸鱗狀細胞癌患者32例，分別于新輔助化療前和2個療程結(jié)束當(dāng)日采用免疫組織化學(xué)SP法檢測主要腫瘤標(biāo)志物的表達情況；跟蹤隨訪10～18個月，記錄患者預(yù)后情況。結(jié)果新輔助化療兩個療程后，uPA、VEGF、Ki-67的陽性表達率明顯低于化療前(P<0.05)。化療前uPA、VEGF為陰性的患者治療有效率明顯高于uPA、VEGF陽性患者(P<0.05)；化療前Ki-67為陽性的患者治療有效率明顯高于Ki-67陰性患者(P<0.05)。結(jié)論uPA、VEGF、Ki-67表達反映老年宮頸鱗狀細胞癌新輔助化療療效的敏感性較佳，化療前uPA、VEGF陰性、Ki-67陽性的患者可獲得較好的遠期預(yù)后效果。

宮頸癌；新輔助化療；腫瘤標(biāo)志物

宮頸癌多發(fā)于絕經(jīng)后的中老年女性，為生殖系統(tǒng)高發(fā)腫瘤，主要組織學(xué)類型為鱗狀細胞癌。新輔助化療為宮頸癌的主流治療方案，但并非適用于所有宮頸癌患者，部分患者對化療敏感性差，不僅影響了療效還耽誤了最佳治療時機〔1〕。本次研究通過檢測新輔助化療前和2個療程結(jié)束時病變組織中主要腫瘤標(biāo)志物尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤細胞增殖指數(shù)(Ki-67)的表達情況，分析上述腫瘤標(biāo)志物與遠期療效的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年2月至2014年4月西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的老年原發(fā)性宮頸鱗狀細胞癌患者32例。篩選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲，自愿參與本次研究，簽署知情同意書；②初次治療，經(jīng)病理學(xué)確診；③由兩名醫(yī)師行盆腔檢查，確定國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)分期為ⅠB2～ⅡB期；④肝功能和凝血功能正常，血小板計數(shù)≥100×109/L，白細胞計數(shù)≥4×109/L；⑤排除有化療禁忌證、惡性腫瘤病史的患者。入選患者年齡60～73〔平均(65.93±6.28)〕歲；FIGO分期ⅠB2期7例、ⅡA2期3例、ⅡB期22例；組織學(xué)分級G1級2例、G2級17例、G3級13例。

1.2方法

1.2.1治療方案患者均接受兩個療程紫杉醇+奈達鉑(TP)方案的新輔助化療，第1天，給予紫杉醇脂質(zhì)體均量160 mg/m2；第2～3天給予奈達鉑均量80 mg/m2。間隔3 w行下一個療程，療程結(jié)束后間隔3 w行子宮切除和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2.2免疫組化檢測分別于新輔助化療前和2個療程結(jié)束當(dāng)日行子宮頸組織活檢，采用鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化物酶(SP)免疫組化法檢測腫瘤組織中uPA、VEGF、Ki-67的表達情況。陰性對照采用磷酸鹽緩沖液(PBS)替代一抗，陽性對照采用已知的陽性切片。試劑盒和一抗均購于上海廣銳生物科技有限公司。細胞質(zhì)中有棕黃色顆粒為uPA和VEGF的染色陽性信號，細胞核中有棕黃色顆粒為Ki-67陽性信號。在光學(xué)顯微鏡下隨機選取10個視野進行陽性細胞計數(shù)，計算腫瘤細胞中陽性細胞比例。陰性為uPA、VEGF、Ki-67陽性細胞比例≥10%，陽性為<10%。

1.2.3隨訪采用電話結(jié)合門診隨訪方式進行為期10～18個月隨訪，均完成隨訪，隨訪期間無死亡病例。療效評估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟制定的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解：肉眼觀察可發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶完全消失，無新病灶；部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%，無新病灶；穩(wěn)定：腫瘤體積縮小<50%，無新病灶；進展：腫瘤體積未出現(xiàn)縮小或出現(xiàn)新病灶。完全緩解和部分緩解為治療有效。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件行χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1宮頸鱗狀細胞中主要腫瘤標(biāo)志物的表達新輔助化療前，uPA、VEGF、Ki-67的陽性表達率分別為75.00%、68.75%、87.50%。治療兩個療程結(jié)束后，uPA、VEGF、Ki-67的陽性表達率分別為12.50%、15.63%、6.25%，明顯低于化療前(P<0.05)。見圖1～圖3。

2.2遠期療效情況隨訪的10～18個月內(nèi)，本次研究患者均未死亡，其中病情完全緩解3例(9.37%)，部分緩解22例(68.75%)，穩(wěn)定6例(18.75%)，進展1例(3.13%)，總治療有效率為78.12%。

2.3主要腫瘤標(biāo)志物的表達與遠期療效的關(guān)系表1可見，

圖1　化療前后宮頸鱗癌組織uPA表達(DAB，×400)

圖2　化療前后宮頸鱗癌組織VEGF表達(DAB，×400)

圖3　化療前后宮頸鱗癌組織Ki-67表達(DAB，×400)

指標(biāo)n有效無效χ2值P值uPA2417710.6810.018VEGF221666.9600.032Ki-672824411.7620.015

化療前uPA、VEGF陰性的患者遠期預(yù)后明顯優(yōu)于uPA、VEGF陽性患者(P<0.05)；化療前Ki-67陽性的患者遠期預(yù)后明顯優(yōu)于Ki-67陰性患者(P<0.05)。

3　討　論

宮頸癌患者在接受新輔助化療后再行手術(shù)治療，術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管間隙受侵等不良事件的相關(guān)病理因素明顯減少〔2〕。本次研究再次證實了新輔助化療良好的治療效果。然而，該治療方案并非對所有的宮頸癌患者均有理想的治療效果，對新輔助化療無效的宮頸癌患者，若接受化療會延誤最佳治療時機，提升了不良預(yù)后的風(fēng)險。Ki-67為目前國內(nèi)外研究最多且最具有應(yīng)用價值的腫瘤標(biāo)記物之一。在預(yù)測腫瘤患者化療反應(yīng)方面，化療后病灶組織標(biāo)本中Ki-67的表達水平具有重要意義〔3〕。但對于宮頸癌患者新輔助化療后該指標(biāo)的研究結(jié)論仍存在爭議〔4〕。本次研究中患者接受兩個療程新輔助化療后，宮頸鱗癌中的Ki-67表達水平明顯下降，同時化療前Ki-67陽性的患者新輔助化療敏感性更佳。VEGF是一種重要的血管生成因子，能夠刺激血管生成和內(nèi)皮細胞增殖，使得腫瘤生長表現(xiàn)出不可調(diào)控性。同時由于新生血管通透性增加和結(jié)構(gòu)不完整，增寬了細胞間隙，為癌細胞通過細胞間隙進入循環(huán)系統(tǒng)提供了便利條件，更易發(fā)生癌細胞遠處轉(zhuǎn)移。研究顯示，VEGF與腫瘤組織復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性〔5〕。uPA是由癌細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，活性uPA在腫瘤組織中會特異性激活纖溶酶原向纖溶酶的轉(zhuǎn)化，纖溶酶可對腫瘤細胞外的基質(zhì)及基底膜成分起到明顯的降解作用，最終引發(fā)腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究顯示，宮頸癌的侵襲性轉(zhuǎn)移與uPA的表達有明顯相關(guān)性，分化程度差的宮頸癌uPA的分泌量提升，導(dǎo)致局部侵襲性更強，脫離原發(fā)病灶向遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高〔6〕。本次研究說明新輔助化療能夠有效下調(diào)uPA、VEGF的表達，抑制宮頸癌病情的發(fā)展，具有較好的治療效果。

1宋紅林,黃清華,李力,等.新輔助化療在宮頸癌治療中的療效分析〔J〕.中國腫瘤臨床,2010;37(24):1471-5.

2李月紅,張麗芬,周秀敏,等.老年宮頸癌210例〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014;34(9):2573-4.

3崔潔,宋麗萍,趙紅,等.周劑量順鉑和奈達鉑同步放療治療中晚期宮頸癌72例臨床分析〔J〕.北華大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2014;15(3):358-61.

4宋云紅.老年宮頸癌與中青年宮頸癌的臨床及病理特點對比〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2013;33(22):5600-1.

5宋士剛,邢麗娜.VEGF反義核酸聯(lián)合放射治療對裸鼠移植瘤宮頸癌的作用〔J〕.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009;43(1):41-4.

6孫峰瑞,孫冬霞,時志民.等.宮頸癌組織中Survivin、uPA的表達及意義〔J〕.山東醫(yī)藥,2012;52(35):44-6.

〔2015-11-25修回〕

(編輯袁左鳴)

山東省自然科學(xué)基金資助項目(2014CM136)

鄧麗(1977-)，女，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤治療及輔助教學(xué)研究。

R73

A

1005-9202(2016)18-4506-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.050

1南充市中心醫(yī)院