septin基因家族的功能及其與人類疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

馬　強(qiáng) 綜述，孫厚良，趙麗芳，郝　坡△ 審校

(1.重慶三峽醫(yī)藥高等專科學(xué)校　404120；2.重慶市抗腫瘤天然藥物工程技術(shù)研究中心　404120；3.漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南漯河 462002)

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·綜述·

septin基因家族的功能及其與人類疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

馬強(qiáng)1,2綜述，孫厚良1,2，趙麗芳3，郝坡1,2△審校

(1.重慶三峽醫(yī)藥高等專科學(xué)校404120；2.重慶市抗腫瘤天然藥物工程技術(shù)研究中心404120；3.漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南漯河 462002)

Septin；基因家族；分類；生理功能；人類疾病

septin是一類具有鳥苷三磷酸酶(GTPase)活性的基因家族，該家族成員在進(jìn)化上相對(duì)比較保守，各家族成員之間除了N端和C端稍有不同外，位于中央的鳥苷三磷酸(GTP)結(jié)合結(jié)構(gòu)域和多堿性氨基酸結(jié)構(gòu)域都是高度保守的[1]。此外，該基因家族的分布也較為廣泛，目前除植物外，在絕大多數(shù)的真核生物中均發(fā)現(xiàn)有septin基因的存在。并且根據(jù)組織表達(dá)和互作蛋白的不同，這些septin基因家族成員可執(zhí)行不同的細(xì)胞功能，包括細(xì)胞極性、胞質(zhì)分裂及細(xì)胞凋亡等一系列重要的生理功能。而septin基因的表達(dá)也會(huì)受到嚴(yán)格的控制，這樣可以維持纖維絲的正確組裝和正常的細(xì)胞功能。但如果是因?yàn)榛蛲蛔兒捅磉_(dá)變化引起septin蛋白改變，就會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，目前人們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)septin家族成員的表達(dá)變化與人類多種疾病的發(fā)生有著密切聯(lián)系，如腫瘤的發(fā)生、病原微生物感染、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及精子的發(fā)生過程等。但是由于septin 基因家族成員非常龐大，并且它們的結(jié)構(gòu)和功能都比較復(fù)雜，因此，對(duì)這些家族成員與多種疾病關(guān)系的具體作用機(jī)制尚未完全研究清楚。本文將試圖從septin 基因家族的分類、結(jié)構(gòu)、功能及與人類疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系方面對(duì)近年來的研究進(jìn)展作一綜述。

1　septin基因家族的分類及結(jié)構(gòu)

septin最早發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)70年代初，它是作為一種參與芽殖酵母(saccharomycescerevisiae)胞質(zhì)分裂過程所必需的蛋白質(zhì)[1]。而人類septin作為基因家族的一部分，盡管它們都具有相似的序列，但功能卻不完全相同，并且這些septin家族成員都來自于一個(gè)共同的祖先[2]。目前，已知的人類septin家族由13個(gè)基因組成(表1)，它們是SEPT1～SEPT12及SEPT14，而之前人們所熟知的SEPT13基因目前已被確定是與SEPT7相關(guān)的偽基因，由于這些SEPT基因會(huì)出現(xiàn)多種亞型，因此能編碼幾十種不同的septin蛋白，其所編碼蛋白質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量在(39～60)×103[2]。此外，根據(jù)系統(tǒng)發(fā)育和進(jìn)化分析的結(jié)果，人們將spetin基因家族成員又分為幾個(gè)不同的亞家族，這些亞家族成員中的SEPT2、SEPT7和SEPT9目前已經(jīng)被證實(shí)具有GTP酶活性，能夠水解鳥苷二磷酸(GDP)，而SEPT6亞家族的成員不具備這種能力[3]。這也就意味著GTP水解作用的缺失是一種像人類這樣擁有數(shù)量眾多septin的生物體一個(gè)主要的特征。然而，這些研究結(jié)果背后的原因仍不清楚。GTP的結(jié)合已被證實(shí)有誘導(dǎo)結(jié)合區(qū)構(gòu)象變化的特性，并且其作用機(jī)制被認(rèn)為與Ras蛋白超家族的功能有關(guān)[1,4]。但是，septin蛋白的組裝是否需要GTP的水解及GTP結(jié)合區(qū)的構(gòu)象變化是否會(huì)影響到septin纖維微絲的形成，這些問題在很大程度上仍是個(gè)未知數(shù)。

表1　　人類septin基因家族成員匯總表

septin蛋白序列N端的多元區(qū)側(cè)翼有一個(gè)高度保守的GTP結(jié)合結(jié)構(gòu)域(圖1)，該結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)septin蛋白與細(xì)胞膜之間進(jìn)行互作和結(jié)合。在septin多元區(qū)的上游，含有一個(gè)富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域在參與蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)與細(xì)胞骨架組分相互作用中顯得尤為重要[5]。此外，septin蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的增加使得自身能同時(shí)編碼多個(gè)復(fù)合的轉(zhuǎn)錄組，并且能產(chǎn)生多種變異剪接本。在人類所有的septin基因家族成員中，除了SEPT14只能編碼一種亞型的多肽外，其余SEPT基因均能編碼2種或2種以上的多肽。最近，隨著微小核糖核酸(miRNAs)和反義轉(zhuǎn)錄本被注釋到septin的基因組區(qū)域，意味著這種嚴(yán)格的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制可能會(huì)協(xié)調(diào)這個(gè)復(fù)雜基因家族的蛋白表達(dá)。

綠色表示脯氨酸富含域(N端可變區(qū))；灰色表示多元結(jié)構(gòu)域；黃色表示GTP酶結(jié)構(gòu)域；橙色表示含septin特征元件域；藍(lán)色表示卷曲螺旋(C端可變區(qū))。

圖1septin結(jié)構(gòu)域示意圖

2　septin的生理功能

2.1參與胞質(zhì)分裂septin基因最早發(fā)現(xiàn)于分裂缺陷型的釀酒酵母中，而酵母的胞質(zhì)分裂受阻往往也是由該基因的缺失或突變引起的。在酵母中，septin能定位于母細(xì)胞分裂的芽頸連接處，并且septin已被證明是參與募集許多細(xì)胞質(zhì)分裂相關(guān)蛋白必不可少的招募者[6]。此外，septin環(huán)的組裝過程并非是為細(xì)胞質(zhì)分裂提供所需的能量，而是發(fā)揮必要的調(diào)控作用。septin支架在酵母中的組裝過程需要微管和紡錘極體的定位，并且隨著后續(xù)的分離，經(jīng)過復(fù)制的染色體分別進(jìn)入到母細(xì)胞和子細(xì)胞中。哺乳動(dòng)物的septin與酵母類似，在完成胞質(zhì)分裂的過程中都起著重要的作用。研究表明，通過顯微注射親和純化的SEPT9抗體，再利用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)使細(xì)胞質(zhì)分裂在早期和晚期階段出現(xiàn)缺陷，最終會(huì)導(dǎo)致雙核細(xì)胞的形成或者子細(xì)胞分離失敗，而SEPT2、SEPT7和SEPT11缺失也與SEPT9的研究結(jié)果一致[7]。要成功實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分裂，最重要的就是細(xì)胞質(zhì)分裂和染色體分離之間要建立協(xié)調(diào)的關(guān)系。Spiliotis等[8]分別利用SEPT2和SEPT6對(duì)應(yīng)的抗體進(jìn)行熒光定位，發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)都能定位在緊密附著有著絲點(diǎn)的紡錘體微管上。當(dāng)SEPT2和SEPT6通過siRNA干涉后，則會(huì)導(dǎo)致赤道板的染色體丟失、染色體不分離及主軸伸長(zhǎng)。

2.2參與建立細(xì)胞的擴(kuò)散阻礙作用除了在酵母母細(xì)胞芽頸連接處起支架作用外，septin還可通過芽頸限制細(xì)胞表皮因子的交換以起到擴(kuò)散阻礙的作用。和酵母類似，哺乳動(dòng)物細(xì)胞也能在細(xì)胞質(zhì)分裂的地方形成septin環(huán)狀結(jié)構(gòu)。然而，他們的擴(kuò)散阻礙作用并未像酵母一樣得到廣泛的研究。此外，皮層障礙在哺乳動(dòng)物卵裂溝內(nèi)的擴(kuò)散是目前中體(mid-body)已知的方式。septin的擴(kuò)散阻礙作用是由纖毛在septin形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上建立的[9]。初級(jí)纖毛是脊椎動(dòng)物絕大多數(shù)細(xì)胞頂面的一個(gè)細(xì)胞突起，其功能是作為一種感受器，并在細(xì)胞發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的信號(hào)通路上起到關(guān)鍵的協(xié)調(diào)作用。人類疾病和已知的纖毛發(fā)育障礙主要是由細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能缺陷引起的。在纖毛形成期間纖毛會(huì)利用質(zhì)膜進(jìn)行膜融合，并能把相關(guān)感知和轉(zhuǎn)導(dǎo)多種胞外信號(hào)的獨(dú)特組蛋白保留下來。此外，一種內(nèi)含septin的擴(kuò)散隔膜就是在纖毛膜的基礎(chǔ)上形成的，并且已證明初生纖毛在形成過程中需要保留受體的信號(hào)通路[10]。這種擴(kuò)散阻礙限制了纖毛和外周纖毛膜之間的纖毛膜蛋白的擴(kuò)散，也為septin從真菌到哺乳動(dòng)物的進(jìn)化保守角色提供了一個(gè)經(jīng)典的案例。

2.3參與細(xì)胞極性的形成細(xì)胞極性是生物體和組織發(fā)育及實(shí)現(xiàn)生理功能所必需的基本過程。與酵母同源的哺乳動(dòng)物septin也需要建立和保持細(xì)胞極性，而細(xì)胞極性分化的共同特征就是存在一個(gè)不對(duì)稱的質(zhì)膜組織。在細(xì)胞水平上，建立和保持細(xì)胞極性在不同的生物體中都要遵循共同的過程。與酵母類似，建立哺乳動(dòng)物的細(xì)胞極性可以利用高度保守的Ras和Rho家族[11]。細(xì)胞極性的建立需要囊泡膜沿著供體與膜受體之間連接形成的細(xì)胞骨架軌道進(jìn)行運(yùn)輸。酵母已經(jīng)被證明是一個(gè)研究細(xì)胞極性建立和調(diào)控機(jī)制的很好模型。同時(shí)，septin在哺乳動(dòng)物細(xì)胞極性中扮演的角色也初露端倪。Bowen等[12]在體外進(jìn)行犬腎細(xì)胞的極化研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，SEPT2能指導(dǎo)微管生長(zhǎng)和捕獲的方向，該過程對(duì)于保持微管的正確方向是至關(guān)重要的。先前的研究發(fā)現(xiàn)septin通過與微管蛋白MAP4(microtubule-associated protei)、微管乙酰化作用及微管聚谷酰胺的結(jié)合，從而控制微管的穩(wěn)定[13]。

3　Septin與人類疾病的關(guān)系

3.1Septin與腫瘤越來越多的研究證實(shí)，septin基因家族直接參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Septin與腫瘤發(fā)生有關(guān)的報(bào)道首次出現(xiàn)在惡性血液病中。研究表明，在患有急性髓細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)的同卵雙胞胎患者體內(nèi)，人們發(fā)現(xiàn)參與人類細(xì)胞分裂的周期相關(guān)基因hCDCrel/SEPT9如果出現(xiàn)染色體易位，就很容易和MLL(myeloid/lymphoid ormixed-lineage leukemia)基因形成融合基因或者伴侶基因[14]。后來，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)SEPT2、SEPT5、SEPT6及SEPT11 4種septin基因都可以與MLL形成類似的融合基因[7,13]。這種融合現(xiàn)象多見于嬰兒型急、慢性粒細(xì)胞性白血病。此外，SEPT9的過量表達(dá)也與某些癌癥的發(fā)生有關(guān)。如人類乳腺癌的發(fā)生跟SEPT9基因產(chǎn)生的一種剪接本SEPT9_v1有直接的關(guān)系，在乳腺癌細(xì)胞及其組織中均能檢測(cè)到該剪接本上調(diào)表達(dá)。而恰恰乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲及惡性轉(zhuǎn)化的速率與該剪接本過量表達(dá)有密切的關(guān)系。另外，SEPT9 _v1還可穩(wěn)定氨基末端激酶JNK(c-Jun N-terminal kinase)的表達(dá)水平，防止JNK降解，從而促進(jìn)JNK/c-Jun通路的活化，使下游的細(xì)胞周期蛋白CyclinD1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[15]。

除研究較為深入的SEPT9基因外，其他septin家族成員也與人類腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系。如人類SEPT1的過量表達(dá)會(huì)使皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生概率增加[16]；最新的研究發(fā)現(xiàn)，SEPT2的下調(diào)表達(dá)能使過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)活化，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[17]；SEPT3 的表達(dá)則與髓母細(xì)胞瘤等神經(jīng)元來源的腫瘤有關(guān)[18]；SEPT4表達(dá)有組織特異性，并且與結(jié)腸癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌和膀胱癌的發(fā)生有關(guān)。此外，人們還發(fā)現(xiàn)SEPT4的兩個(gè)變異剪接本表達(dá)下調(diào)會(huì)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及惡性轉(zhuǎn)化[19]。

3.2Septin與感染性疾病人們?cè)谘芯克拗髋c微生物的相互作用時(shí)，驚奇地發(fā)現(xiàn)septin在細(xì)菌感染和先天免疫中也扮演著很重要的角色。Septin首次與吞噬作用的過程聯(lián)系起來主要是根據(jù)他們已知的調(diào)控膜運(yùn)輸?shù)墓δ堋追Nseptin蛋白都能在小鼠的巨噬細(xì)胞中表達(dá)，并且SEPT2和SEPT11都能定位在吞噬體上[20]。此后不久，隨著研究的深入，septin開始出現(xiàn)新的功能，其在保護(hù)宿主免受病原體的感染上起到關(guān)鍵的作用。這項(xiàng)研究主要是圍繞志賀氏桿菌(Shigella)開展，研究發(fā)現(xiàn)septin能聚集組裝成一個(gè)籠狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)能防御細(xì)菌在細(xì)胞間進(jìn)行擴(kuò)散[21]。膜動(dòng)力學(xué)的調(diào)控對(duì)于T淋巴細(xì)胞的遷移也起到至關(guān)重要的作用。利用小發(fā)卡RNA(small hairpin RNA，shRNA)消除septin的細(xì)胞骨架，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，此時(shí)T細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)明顯的皺縮及多余的尖端突起[22]。此外，其他病原體如單增李斯特菌(Listeriamonocytogenes)和立克次氏體(Rickettsia)在入侵宿主細(xì)胞時(shí)同樣會(huì)受到septin蛋白形成的類似籠狀結(jié)構(gòu)的組織防御[9,23]，這種結(jié)構(gòu)可以將病原體包裹在內(nèi)部，從而有利于體內(nèi)的溶菌酶對(duì)其進(jìn)行降解清除。

3.3Septin與神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究表明，septin基因家族部分成員的功能失調(diào)與阿爾茨海默病、帕金森病及遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有著直接的關(guān)系。Macedo等[24]基于分子流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，SEPT3第11號(hào)外顯子的一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與阿爾茨海默病發(fā)生有關(guān)；Walden等[25]研究發(fā)現(xiàn)，SEPT5的其中一個(gè)剪接本SEPT5_v2作為一種結(jié)合蛋白可與SEPT5另一個(gè)變異體v1結(jié)合，并在常染色體隱性青少年帕金森病腦組織中積聚。此外，遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮(Hereditary neuralgic amyotrophy，HNA)作為一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，目前已被證實(shí)該病的發(fā)生與SEPT9的突變有直接的關(guān)系[26]。此外，患有帕金森病、癡呆癥及多發(fā)系統(tǒng)萎縮等疾病的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可看見大量的萊維小體(Lewy body)，該小體已被確認(rèn)為此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者腦內(nèi)的特征性標(biāo)志物，值得注意的是，SEPT4參與了該小體的形成[27]。

3.4Septin與男性不育癥Septin家族可能與男性不育癥有關(guān)。在已發(fā)現(xiàn)的13個(gè)人類septin成員中，SEPT1、SEPT4、SEPT6、SEPT7及SEPT12均被證明在精子細(xì)胞的分化、成熟及精子的運(yùn)動(dòng)功能中發(fā)揮著重要的作用。其中，SEPT4能定位于精子的環(huán)結(jié)構(gòu)。在精子發(fā)生過程中，SEPT4能促進(jìn)精子環(huán)結(jié)構(gòu)的形成。研究表明，把雄性小鼠SEPT4基因敲除后，會(huì)造成小鼠精子環(huán)結(jié)構(gòu)形成缺陷，進(jìn)而使鞭毛形態(tài)及運(yùn)動(dòng)功能受到影響，最終導(dǎo)致不育癥。2010年Chao等[28]報(bào)道1例畸形精子無力癥患者，其精子的鞭毛環(huán)結(jié)構(gòu)缺失率達(dá)97%，進(jìn)一步的定位結(jié)果顯示，SEPT7信號(hào)在該患者的精子鞭毛環(huán)結(jié)構(gòu)處較弱，因此臨床上也把SEPT7作為檢測(cè)精子成熟的生物標(biāo)記。除此之外，SEPT6和SEPT12的表達(dá)缺陷也會(huì)造成精子環(huán)結(jié)構(gòu)的紊亂，出現(xiàn)精子無力現(xiàn)象，導(dǎo)致不育[29]。

4　展　　望

Septin基因首次在酵母中被發(fā)現(xiàn)距今已過去40多年的時(shí)間，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的研究也過去了有20年的時(shí)間，在這期間，人們對(duì)septin進(jìn)行了大量而深入的研究工作，也取得了很多研究成果，尤其是作為支架蛋白的septin絲狀結(jié)構(gòu)為深入研究septin的功能提供了大量的證據(jù)。目前的研究表明，septin參與了很多重要的生理過程，其中包括細(xì)胞分裂、細(xì)胞極性形成、細(xì)胞的擴(kuò)散阻礙、囊泡運(yùn)輸、胞吞胞吐和細(xì)胞凋亡等。在這些過程中septin可能扮演了一種腳手架蛋白的角色，其功能可能是招募或阻隔相關(guān)的細(xì)胞功能蛋白來參與完成上述的一系列生理過程，但由于septin基因家族結(jié)構(gòu)的特殊性和成員的復(fù)雜性，其詳細(xì)的生理功能還有待進(jìn)一步深入研究。此外，septin的異常表達(dá)與人類疾病的發(fā)生、發(fā)展有直接的關(guān)系。這些人類疾病包括腫瘤發(fā)生、神經(jīng)功能障礙和病原微生物感染及男性不育癥等。隨著后續(xù)研究的深入，septin作為一種蛋白載體發(fā)揮功能的方式也逐漸得到了眾多研究者的認(rèn)同，這些septin蛋白要么加強(qiáng)功能蛋白間的相互作用，要么阻隔二者間的互作，通過這兩種作用方式來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路的活化或抑制。正是由于它們的特殊性和重要性，septin基因家族與人類疾病的關(guān)系才越來越受到人們的關(guān)注，并取得了很多重要進(jìn)展，這也為今后的研究奠定了基礎(chǔ)，未來的研究重點(diǎn)可能會(huì)更多的集中到septin蛋白在細(xì)胞吞噬中所發(fā)揮的作用上，此外，繼續(xù)對(duì)septin進(jìn)行基因水平上的探索也是今后研究的趨勢(shì)，而這些septin功能的研究和闡釋必將會(huì)對(duì)人類疾病的診斷和治療產(chǎn)生重要的意義。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.039

重慶市基礎(chǔ)與前沿研究計(jì)劃項(xiàng)目(cstc2014jcyjA80019)；重慶三峽醫(yī)專自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目(2016xzz03)。

馬強(qiáng)(1986-)，講師，碩士，主要從事生物化學(xué)與分子生物學(xué)的研究。

，E-mail：hpo1979@126.com。

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1671-8348(2016)25-3570-04

2016-03-18

2016-05-26)