腫瘤壞死因子α基因?308位點多態性與尋常痤瘡相關性的M eta分析

倉田 王寶璽 龔向東 李奇 徐浩翔 劉毅

210042南京，中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院皮膚科（第二作者現在中國醫學科學院北京協和醫學院整形外科醫院皮膚科）

·M eta分析·

腫瘤壞死因子α基因?308位點多態性與尋常痤瘡相關性的M eta分析

倉田 王寶璽 龔向東 李奇 徐浩翔 劉毅

210042南京，中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院皮膚科（第二作者現在中國醫學科學院北京協和醫學院整形外科醫院皮膚科）

目的應用Meta分析探討腫瘤壞死因子α（TNF?α）?308位點G/A多態性與尋常痤瘡易感性的相關性。方法檢索PUBMED、EMBASE和CNKI數據庫自建庫以來（分別是1948、1974、1994年）至2015年8月20日收錄的相關文獻，按照納入與排除標準篩選出關于TNF?α基因?308位點多態性與尋常痤瘡相關性的病例-對照研究文獻，進行文獻質量評價和數據提取，采用Stata12.0軟件進行分析。結果共納入7項研究，包括986例痤瘡患者和1 074例健康對照。總體分析未發現TNF?α?308位點G/A多態性和尋常痤瘡有顯著相關性。結論TNF?α?308位點G/A多態性與尋常痤瘡無顯著相關性。

尋常痤瘡；腫瘤壞死因子α；多態性，單核苷酸；Meta分析

腫瘤壞死因子（TNF）是一種重要的促炎癥反應因子，啟動子中rs1800629（通常被稱為TNF?α?308）被報道和多種炎癥性以及自身免疫性疾病相關［1?7］。迄今為止有多篇關于TNF?α啟動子區域單核苷酸多態性與尋常痤瘡發病相關性的報道，但結果并不一致［8?14］。為了更深入地了解TNF?α?308位點G/A多態性在尋常痤瘡易感性中的作用，我們對相關研究進行Meta分析。

一、資料與方法

1.文獻檢索策略：檢索PUBMED、EMBASE和CNKI數據庫自建庫（分別是1948、1974和1994年）至2015年8月20日收錄的有關TNF基因多態性與尋常痤瘡發病關系的文獻。使用主題詞和自由詞檢索英文數據庫，檢索式為“Acne vulgaris/genetics”［Mesh］AND（“Polymorphism,SingleNucleotide”［Mesh］OR“Genotype”［Mesh］OR“Alleles”［Mesh］OR“Genetic Variation”［Mesh］OR“Polymorphism，Genetic”［Mesh］OR“Genetic variant”OR“Genetic variants”）AND（“TNF?α”OR“Tumor necrosis factor?alpha”），自由詞檢索為（“TNF?α”OR“Tumor necrosis factor?alpha”）AND“Polymorphism”AND“Genotype”AND“Alleles”AND“Genetic Variation”AND“Genetic variant”AND“Genetic variants”AND“Acne vulgaris”。中文檢索式：尋常痤瘡AND（基因型OR基因變異OR等位基因OR多態OR單核苷酸）AND（TNF?αOR腫瘤壞死因子α）。通過閱讀題目、摘要、全文和引文篩選文獻。

2.納入與排除標準：納入標準：①關于TNF?α基因?308位點多態性與尋常痤瘡關系的文獻；②病例對照研究；③研究基于沒有親緣關系的個體；④從文獻中可獲得患者組和對照組的基因型分布數據供計算比值比（OR）及其95%可信區間；⑤對照組基因型分布須滿足遺傳基因平衡定律（Hardy?Weinbergequilibrium，HWE）。

排除標準：對相同群體的重復研究。

3.文獻質量評價：兩名研究者根據納入標準和排除標準分別獨立評價文獻質量。不一致的結論由雙方進一步討論，如仍不一致則交由遺傳學和皮膚性病學專家再次評價。

4.數據提取：對于不同人種研究的文獻，以人種的不同分別進行提取。對納入Meta分析的最小研究數量不做限制。

5.數據分析：計算OR及其95%置信區間（CI）以評估TNF?α?308G＞A基因多態性與尋常痤瘡的關聯強度。分別研究以下對比模型的相關性強度：等位基因（A比G），主導模型（AA+GA比GG），隱性模型（AA比GG+GA）以及純合子模型（AA比GG）。根據人種進行亞組分析以評估人種效應。使用卡方檢驗為基礎的Q?檢驗進行異質性以及I2值分析。

如果Q?檢驗的P值＜0.10表明研究之間存在異質性。I2值為0～25%為不存在異質性，25%～50%為存在輕度異質性，50%～75%為存在中度異質性，75%～100%為存在高度異質性。異質性在中度以下者，使用固定效應模型進行計算，否則使用隨機效應模型計算。如果異質性較大，使用敏感性分析挖掘異質性的來源。使用漏斗圖和Egger′s線性回歸檢測各篇文獻的發表偏倚。漏斗圖不對稱提示可能存在發表偏倚。Egger′s檢驗中P值小于0.05被認為發表偏倚具有統計學顯著性。統計分析采用Stata Version 12.0軟件。顯著性檢驗水平設定為0.05。

二、結果

1.文獻的納入和排除結果：經檢索得到13篇文獻。通過閱讀標題和摘要，初步排除文獻4篇，剩余9篇閱讀全文，排除2篇綜述，最終納入7篇，包括986例患者和1 074例對照。見表1。

2.文獻的異質性檢驗：TNF?α?308位點等位基因（A比G）異質性檢驗顯示總體異質性高（總體：I2=83.9%，P=0.000），根據人種進行亞組分型后，異質性降為中等可以接受（亞組：I2=59.4%，P=0.043），使用隨機效應模型。

TNF?α?308位點主導模型（AA+GA比GG）異質性檢驗顯示總體異質性高（總體：I2=85.7%，P=0.000），根據人種進行亞組分型后，異質性降為中等可以接受（亞組：I2=72.3%，P=0.006），使用隨機效應模型。

TNF?α?308位點隱性模型（AA比GG+GA）異質性檢驗顯示總體和人種亞組分型后異質性均低，沒有顯著異質性（總體：I2=0，P=0.495；亞組：I2=0，P=0.695），使用固定效應模型。

TNF?α?308位點純合子模型（AA比GG）異質性檢驗顯示總體和人種亞組分型的異質性均低，沒有顯著異質性（總體：I2=11.4%，P=0.342；亞組：I2=0.0%，P=0.753），使用固定效應模型。

3.Meta分析結果：在總體分析中未發現TNF?α?308位點等位基因A和尋常痤瘡相關。見圖1、2。

4.敏感性分析：對異質性較大的TNF?α?308位點等位基因（A/G）和主導模型（AA+GA比GG）進行敏感性分析，結果顯示，無單個研究顯著影響結果，但剔除土耳其人的1項研究和蒙古人種的1項研究后，高加索人的5項研究結果更為穩定。

5.發表偏倚評價：使用Begg′s檢驗和Egger′s檢驗統計漏斗圖的對稱軸，未見顯著發表偏倚。

三、討論

本文總體分析顯示，TNF?α?308G/A與痤瘡發病無顯著相關性，但是總體Meta分析中各研究之間存在較大的異質性，在將土耳其人、高加索人和蒙古人進行亞組分析后，異質性下降為中等。亞組分析顯示，高加索人TNF?α?308位點等位基因與尋常痤瘡發病未見明顯關聯。因土耳其人和蒙古人TNF?α?308位點A等位基因與尋常痤瘡發病相關研究僅各1篇，不做進一步分析。

Baz等［8］研究顯示，土耳其人TNF?α?308位點次等位基因A和尋常痤瘡的發病相關，但嚴重程度與基因型沒有明顯相關性。對匈牙利人、波蘭人以及西西里人的研究都顯示，TNF?α?308G＞A和尋常痤瘡之間缺乏聯系［8?11］，與痤瘡嚴重程度分級之間也無明顯關聯。由于痤瘡是一個多因素疾病，推測其嚴重程度可能與其他因素有關，如環境因素和與人口相關的遺傳特性。

表1 Meta分析納入的各項研究特點

由于本研究納入的蒙古人種樣本量較小，確定TNF?α?308位點A等位基因與痤瘡易感性的關系還需要更多涉及各種人種的大樣本研究。

圖1 TNF?α?308位點等位基因（A比G）與尋常痤瘡相關性分析森林圖

圖2 TNF?α?308位點主導基因型（AA+GA比GG）與尋常痤瘡相關性分析森林圖

［1］Mizuki N,Ohno S,Sato T,et al.Microsatellite polymorphism between the tumor necrosis factor and HLA?B genes in Beh?et′s disease［J］.Hum Immunol,1995,43（2）:129?135.

［2］Nadel S,Newport MJ,Booy R,et al.Variation in the tumor necrosis factor?alpha gene promoter regionmay be associated with death from meningococcal disease［J］.J Infect Dis,1996,174（4）:878?880.

［3］Cabrera M,Shaw MA,Sharples C,et al.Polymorphism in tumor necrosis factor genes associated with mucocutaneous leishmaniasis［J］.JExp Med,1995,182（5）:1259?1264.

［4］Fong KY,Howe HS,Tin SK,etal.Polymorphism of the regulatory region of tumour necrosis factor alpha gene in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Ann Acad Med Singapore,1996,25（1）:90?93.

［5］VerjansGM,Brinkman BM,Van Doornik CE,etal.Polymorphism of tumour necrosis factor?alpha（TNF?alpha）at position?308 in relation to ankylosing spondylitis［J］.Clin Exp Immunol,1994,97（1）:45?47.

［6］Wilson AG,Clay FE,Crane AM,et al.Comparative genetic association of human leukocyte antigen class II and tumor necrosis factor?alpha with dermatitis herpetiformis［J］.J Invest Dermatol,1995,104（5）:856?858.

［7］Andersen MC,Engstrm PG,Lithwick S,etal.In silico detection of sequence variations modifying transcriptional regulation［J/OL］.Plos Computational Biology,2008［2012?04?30］.http://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.0040005.DOI:10.1371/journal.pcbi.0040005.

［8］Baz K,Emin EM,Yazici AC,et al.Association between tumor necrosis factor?alpha gene promoter polymorphism at position?308 and acne in Turkish patients［J］.Arch Dermatol Res,2008,300（7）:371?376.DOI:10.1007/s00403?008?0871?0.

［9］SzabóK,Tax G,Teodorescu?Brinzeu D,etal.TNFαgene polymor?phisms in the pathogenesis of acne vulgaris［J］.Arch Dermatol Res,2011,303（1）:19?27.DOI:10.1007/s00403?010?1050?7.

［10］Sobjanek M,Zab?otna,Nedoszytko B,et al.Lack of association between the promoter polymorphisms at positions?238 and?308 of the tumour necrosis factor alpha gene and acne vulgaris in Polish patients［J］.JEur Acad Dermatol Venereol,2009,23（3）:331?332.DOI:10.1111/j.1468?3083.2008.02858.x.

［11］AgodiA,BarchittaM,ValentiG,etal.Role of the TNFA?308G＞A polymorphism in the genetic susceptibility to acne vulgaris in a Sicilian population［J］.Ann Ig,2012,24（5）:351?357.

［12］Al?ShobailiHA,Salem TA,Alzolibani AA,etal.Tumor necrosis factor?α?308 G/A and interleukin 10?1082 A/G gene polymor?phisms in patientswith acne vulgaris［J］.JDermatol Sci,2012,68（1）:52?55.DOI:10.1016/j.jdermsci.2012.07.001.

［13］于軍,楊婷,田黎明,等.漢族尋常型痤瘡患者TNF?α?308G/A基因多態性檢測與分析［J］.中國皮膚性病學雜志,2011,25（1）:12?14.Yu J，Yang T,Tian LM,et al.Detect and analyze the TNF?α?308G/A polymorphism of acne vulgaris in Han Chinese［J］.Chin JDermatovenereol,2011,25（1）:12?14.

［14］Grech I,Giatrakos S,DamorakiG,etal.Impactof TNFhaplotypes in the physical course of acne vulgaris［J］.Dermatology,2014,228（2）:152?157.DOI:10.1159/000356388.

皮膚科原料藥等供應消息

西安大唐醫藥銷售有限公司化工原料部常年供應皮膚性病科藥用輔料、各種性病病原體檢測試劑盒，最新醫用圖書、包裝材料等，品種齊全，價格低廉。為了回饋新老客戶對本公司的支持與關懷，定期舉辦制劑技術專業培訓，常年免費技術咨詢。顧偉程教授主編的《精編皮膚病學》一書，介紹我國常見皮膚病千余種，為適應臨床醫師需要詳盡收錄相關治療方法，32開本攜帶方便，每冊定價90元。歡迎來電、來函。電話：029?86265583，13991328466，地址：西安市北關正街33號，郵編710014，聯系人：李永靖、羅廣林，Email：lglzsj@163.com，QQ：406576437，778069730。

Association between tumor necrosis factorα?308 G/A polymorphism and acne vulgaris:a meta?analysis

Cang Tian,Wang Baoxi,Gong Xiangdong,LiQi,Xu Haoxiang,Liu Yi

Department ofDermatology,Hospital ofDermatology,Chinese Academy ofMedical Sciencesand Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（the current affiliation of the second authorwas Department ofDermatology，Plastic Surgery Hospital，Chinese Academy ofMedical Sciencesand Peking Union MedicalCollege，Beijing 100144，China）

Wang Baoxi,Email:tiantiancang@126.com

Objective To assess the association between tumor necrosis factorα（TNF?α）?308 G/A polymorphism and the susceptibility to acne vulgaris by using ameta?analysis.M ethods Relevant literature was searched in the PubMed（1948-August 20,2015）,Embase（1974-August 20,2015）and CNKI（1994-August 20,2015）databases.According to the inclusion and exclusion criteria,case?control studieson the association between the TNF?α?308 G/A polymorphism and acne vulgariswere selected.Then,the quality of studieswas evaluated,datawere extracted,and statistical analysis was done by using Stata 12.0 software.Results Finally,7 eligible studies were included in this meta?analysis,which comprised 986 patients with acne vulgaris and 1 074 healthy controls.No significant association was observed between the TNF?α?308 G/A polymorphism and acne vulgaris.Conclusion There isno significantassociation between TNF?α?308G/A polymorphism and acne vulgaris.

Acne vulgaris;Tumornecrosis factor?alpha;Polymorphism,singlenucleotide;Meta?analysis

王寶璽，Email：tiantiancang@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.11.018

國家自然科學基金（81472905）

Fund program:NationalNatural Science Foundation ofChina（81472905）

2015?11?03）

（本文編輯：尚淑賢）