人工關節假體周圍感染 SEIMC 指南解讀

來源：丁香園 編輯：陳曦

人工關節假體周圍感染 SEIMC 指南解讀

來源：丁香園 編輯：陳曦

預計未來幾年內人工關節假體周圍感染（PJI）的發生率會明顯增加。PJI 對患者來說是災難性的，臨床處理也非常費勁，但一直缺乏系統性的、手把手教的診治指南。

近日，基于西班牙感染性疾病研究網絡（Spanish Network for the Study of Infectious Disease，REIPI）與西班牙運動系統感染病理組（Spanish Group of Septic Pathology of the Locomotive System，GEPSAL）中骨科專家的共同倡議，西班牙感染性疾病和臨床微生物學協會（Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology，SEIMC）檢索并復習了 1970 年以來公開發表的文獻資料，發表了第一個專門針對 PJI 的臨床指南。

PJI 的治療目標

PJI 患者的治療目標是清除感染、緩解疼痛并同時恢復關節功能。一般的感染，選擇某一治療策略的指標僅是能否徹底清除感染灶。而對PJI 來說，在選擇治療策略時，必須將上述三個目標綜合在一起進行考慮，因為實現其中一個目標（如清除感染）可能會干擾另一個目標（如獲得滿意的功能結果）的實現。這就增加了選擇治療方案的難度，并且由于目前何為「治療成功」，學界尚無標準化的定義，因此從文獻資料中，難以找到指導性的訊息。

PJI 的藥物和手術治療選擇

如上所述，為了達到三方平衡，針對 PJI 患者需要考慮到的主要藥物和手術策略包括：

● 保留假體并清除感染，進行抗生素治療（清創，抗生素治療并保留假體——DAIR）

● 移除假體并清除感染，進行抗生素治療

○ 更換假體（一期或二期置換）

○ 不再植入假體（關節融合或切除成形）

● 保留假體，長期抗生素壓制（SAT），不試圖完全清除感染。

第一部分 保留假體清除感染（DAIR）

DAIR 的適應癥

● 可以考慮爭取保留假體清除感染的最佳對象包括：

○ 術后早期（最長至植入假體后 3 個月）或血源性感染，假體穩定，周圍皮膚和軟組織情況良好。

○ 癥狀持續時間較短（小于 3 周）。

○ 能夠接受利福平（鏈球菌感染）或氟喹諾酮類藥物（革蘭陰性菌感染）治療。

● 一些并不完全滿足上述標準的患者也可采用這種方案，但應考慮到高失敗風險。

經驗性和確定性抗生素治療方案

（詳見表 1）

總體原則

● 首先明確 PJI 的病原菌有靜息（被生物膜包裹）和浮游（處于對數生長期）兩種狀態。

● 手術清創后，應該立即給予針對浮游狀態病原菌具有良好殺菌活力的抗生素，理想的抗生素包括 beta- 內酰胺類（青霉素、頭孢類）、脂肽（達托霉素）和糖肽（萬古霉素、替考拉寧）類。

● 初始抗生素治療必須經靜脈給藥，至少維持 7 天后再轉換為主要針對靜息狀態病原菌的抗生素。

操作要點

● 必須切開關節囊，關節鏡僅適用于少數特定病例。

● 手術清創必須充分、理想和徹底。

○ 可能的情況下，可移除的假體組件（如聚乙烯襯墊、股骨頭）均應被更換。

○ 建議用低壓沖洗器系統以大量（大于 9L）不添加任何藥劑的生理鹽水沖洗。

葡萄球菌感染

● 初始治療（針對浮游狀態細菌）

○ 甲氧西林敏感株：鄰氯青霉素（或頭孢唑啉），或鄰氯青霉素 +達托霉素。

○ 甲氧西林耐藥株：達托霉素 + 鄰氯青霉素，或達托霉素 + 磷霉素，或萬古霉素。

● 后續治療（針對生物膜包裹的細菌）

○ 治療選擇：利福平 + 左氧氟沙星。

○ 如果不能使用氟喹諾酮類藥物：利福平聯合復方磺胺甲基異惡唑，利奈唑胺，氯林可霉素，夫西地酸，或達托霉素。

○ 如果不能使用利福平：聯合應用達托霉素和磷霉素，鄰氯青霉素，利奈唑胺，復方磺胺甲基異惡唑，或左氧氟沙星；或聯合應用兩種口服抗生素或單獨使用左氧氟沙星，或莫西沙星，復方磺胺甲基異惡唑，或利奈唑胺。

鏈球菌感染

● 初始治療（浮游細菌階段）：青霉素或頭孢曲松。

● 后續治療（針對生物膜包裹的細菌）：青霉素或頭孢曲松，其次可單獨使用阿莫西林，也可與利福平聯合使用；此外，也可選用左氧氟沙星聯用或不聯用利福平，在對氟喹諾酮類過敏的情況下，也要單獨使用氯林可霉素或利奈唑胺。

糞腸球菌感染

● 治療可選用氨芐青霉素，其次是口服阿莫西林。

● 可聯合使用頭孢曲松或利福平。

● 替考拉寧或利奈唑胺也可能有效。

革蘭氏陰性菌感染

● 初始治療（浮游細菌階段）：beta- 內酰胺類抗生素（第三代頭孢菌素用于腸桿菌科細菌感染，碳青霉烯類藥物用于產廣譜 beta- 內酰胺酶或頭孢菌素酶的革蘭氏陰性菌感染，抗假單孢菌 beta- 內酰胺類抗生素用于銅綠假單孢菌感染）。

● 后續治療（針對生物膜包裹的細菌）：

○ 治療選擇：氟喹諾酮類藥物（環丙沙星）。

○ 如果不能使用氟喹諾酮類藥物（因耐藥、毒性反應等）：以beta- 內酰胺類抗生素聯合或不聯合多粘菌素或磷霉素，或單純以復方磺胺甲惡唑繼續治療。

細菌培養陰性的 PJI

● 盡量避免在獲得有效標本（如關節穿刺和 / 或術中標本）之前使用抗生素。

● 抗生素治療必須對最主要的致病微生物有效。根據患者的臨床表現和流行病學特點，必須考慮到抗生素對多重耐藥病原菌的活性。

● 如果在獲得細菌培養標本之前就已經開始使用抗生素了，并且這被認為是導致細菌培養陰性的可能原因，那么在選擇新的抗菌藥物方案前需要考慮到其抗菌譜情況。

抗生素治療的理想療程

● 對大多數接受利福平和左氧氟沙星治療的急性葡萄球菌 PJI 患者而言，清創術后用藥 8 周。

● 其它致病菌導致的 PJI，如果接受的是對生物膜包裹致病菌有效的抗生素治療（如環丙沙星治療革蘭氏陰性菌導致的 PJI），則也使用 8 周。

● 在上述 2 類情況之外的最合理的治療時限尚不明確。酌情考慮在8 ～ 12 周。

● 隨訪期間監測 CRP，如果水平持續增高，說明治療失敗，但并不需要等到 CRP 水平完全恢復正常再停藥。

第二部分 移除假體二期置換或關節成形

移除假體的 PJI

● 適用于慢性 PJI 病例，并采用二期置換。

● 不適于保留假體清除感染的急性 PJI 病例，可行二期置換。

● 非免疫抑制患者，如果骨量良好、假體周圍軟組織情況良好、并且感染的微生物對能作用于包裹在生物膜內致病菌的抗生素敏感，則可以考慮進行一期置換。

● 急性 PJI，如果假體移除不是很復雜，只要感染的微生物對能作用于包裹在生物膜內致病菌的抗生素敏感，也可進行一期置換。

移除假體爭取清除感染和二期置換手術

全身性抗生素治療的作用如何？最恰當治療時限和途徑如何？

● 二期置換方案包括以敏感抗生素靜脈用藥治療 4～6 周，或首先靜脈用藥 1～2 周，然后以抗菌活性良好的口服抗生素繼續治療，總共用藥 6 周時間。

● 由凝固酶陰性葡萄球菌導致的 PJI 中，在一期手術后需要考慮使用「通用」抗葡萄球菌抗生素治療（如萬古霉素、替考拉寧、達托霉素、利奈唑胺）。

● 由低毒性病原菌，如凝固酶陰性葡萄球菌或痤瘡丙酸桿菌導致的PJI，以及一期手術時已經進行了徹底和完全的關節清創并置入了含對致病細菌具有良好抗菌活性的骨水泥占位器（Spacer）的病例，可以考慮縮短全身性用藥療程。

● 如果二期手術中的標本細菌培養陽性，則推薦重新進行一次 4～6周的抗生素治療。

接受二期置換處理的葡萄球菌感染病例需要給予利福平嗎？

● 目前尚不清楚接受二期置換處理的葡萄球菌感染是否需要加用利福平進行治療。

○ 慢性無炎癥反應（non-inflammatory）感染應在徹底手術清創的基礎上使用利福平。

○ 具有明顯炎癥反應的病例，尤其是金黃色葡萄球菌推薦使用利福平。

局部應用抗生素（骨水泥占位器）的作用是什么？應該使用哪種抗生素？

● 二期置換手術中推薦使用含抗生素的骨水泥占位器。

● 局部抗生素濃度如下：每 40 g 丙烯酸骨水泥中加入 0.5～4 g萬古霉素以及 0.25～4.8 g 慶大霉素或妥布霉素。

● 由多重耐藥病原菌導致的 PJI 中，只要占位器含有對這些細菌具有抗菌活性的抗生素就可以繼續使用。

二期手術的最佳時機

● 在第二期手術之前，停用抗生素 2～8 周。

● 推薦監測 ESR 和 / 或 CRP。兩者在一定范圍內持續高于正常值并不一定表明感染持續存在，理論上不應推遲二期假體置換（編者按：但是臨床中很少有人敢冒這個風險，萬一真是感染持續呢？）。然而，如果這些炎癥指標升高的非常顯著，則可能提示感染持續或存在超級感染。

二期手術取新的標本培養

● 在二期手術時應取組織和骨水泥占位器標本以明確需要植入假體的手術區域無菌。

● 對于已通過臨床表現和分析評估判斷患者治療結局不佳，或者由多重耐藥菌或真菌感染導致某些難以處理的問題時，關節穿刺培養可能有一定的價值，但不推薦在二期手術之前常規進行。

● 二期手術中所取標本中如果有 1 或 2 份以上的細菌培養有細菌生長，根據細菌毒力情況可認為其結果為陽性。

二期手術時的預防措施

● 第二期手術時，建議使用針對包括鼻粘膜定植細菌有效的廣譜抗生素，這些細菌可能導致新假體植入后形成淺表感染。

● 對二期手術中可能分離到的病原菌（通常為多重耐藥凝固酶陰性葡萄球菌）進行「預防性治療」：假體植入后前 5 天使用萬古霉素【或其它糖肽（替考拉寧）類或脂肽（達托霉素）類抗生素】，或直到二期手術所取標本細菌培養陰性為止。

移除假體一期翻修

● 如果已經作出了流行病學診斷，尤其是由金黃色葡萄球菌或革蘭氏陰性菌引起的感染，推薦在一期翻修術前 3～5 天開始進行抗生素治療。

● 無論何時開始抗生素治療，均必須確保在整個治療過程中有恰當的抗生素預防治療。

● 如果術前未開始進行任何抗生素治療，則應該延遲至術中獲取細菌培養標本后開始。

抗生素治療持續時間

● 建議靜脈使用對責任病原菌敏感的抗生素至少 7 天（具體劑量見表 1），隨后口服抗生素至總療程達 4～8 周。

Tsukayama 分型「術中培養陽性（Postive intraoperative cultures，PIOC）」的治療

● 對于 PIOC（Tsukayama 分型）病例而言，建議抗生素治療 4～6周。無需進一步手術治療。一期置換的 PJI 病例按同樣的方案進行處理。

取除感染假體但并不植入新假體的治療方案

● 按與 DAIR 一樣的方案予以抗生素（見表 1）。

● 抗生素療程縮短至 4～6 周。

第三部分 保留假體抗生素壓制（SAT）

保留假體而不試圖清除感染的 PJI

適應癥如下：

● 導致感染的病原體已明確。

● 長期使用的口服抗生素無毒性反應。

● 患者能夠接受密切隨訪。

（注：采用 SAT 時必須認識到其無法逆轉因假體松動或不穩定導致的疼痛。）

禁忌癥如下：

● 早期接受了恰當清創和滿意抗生素治療的急性 PJI 病例。操作要點

● 盡量在開始 SAT 前行手術清創。

● 務必在開始 SAT 之前獲取有效的標本進行細菌培養。

● 除了部分特殊病例外，不建議聯合使用抗生素（以及加用利福平）。

● 從手術清創開始，靜脈應用抗生素至少 7 天。但如果在手術清創的基礎之上，進行的是 SAT，那么也并不需要延長抗生素使用時間。

● 除非藥物的不良反應，否則不建議長期停用抗生素。

● SAT 不宜選擇利奈唑胺，因為有較高的毒性反應風險而無法長期使用。

● 推薦使用 beta- 內酰胺類藥物或低劑量復方磺胺甲基異惡唑。也可給予米諾環素或氯林可霉素等其它抗生素。

表 1 保留假體并試圖清除感染時抗生素治療的經驗性和針對性用藥方案

表 1（續 1）

表 1（續 2）

表 1（續 3）

縮寫：

CI：continuous infusion（持續注射）；iv：intravenous treatment（靜脈注射）；po：per so（oral route，口服）。

推薦劑量（假定腎功能正常）：氯唑西林，2 g/4 h iv；萬古霉素，1 g/12 h iv；達托霉素，8-10 mg/kg/24 h iv；頭孢他啶，2 g/8 h iv；氨曲南，2 g/8 h iv；頭孢吡肟，2 g/8-12 h iv；美羅培南，1-2 g/8 h iv；厄他培南，1 g/24 h iv；頭孢曲松，2 g/24 h iv；氨芐西林，2 g/6 h iv；阿莫西林，1 g/8 h po；利福平，600 mg/24 h po；左氧氟沙星，500-750 mg/24 h po；莫西沙星，400 mg/24 h po；環丙沙星，400 mg/12 h iv 或 750-1000 mg/12 h po；利奈唑胺，600 mg/12 h po；夫西地酸，500 mg/8 h po；磷霉素，2 g/6 h iv；多粘菌素，600 萬-900 萬單位 / 天（8-12 h）iv；復方磺胺甲基異惡唑，800/160 mg/8 h po；克林霉素，600 mg/6-8 h po；米諾環素，200 mg/d po。

&對特定抗葡萄球菌藥物的選擇需要根據是否存在血流感染，尤其是血源性感染而調整。

#對特定針對革蘭陰性細菌的 beta- 內酰胺類藥物的選擇依賴于細菌種類和耐藥機制：除非是產染色體介導 beta- 內酰胺酶（如 AMPc）或質粒介導廣譜 beta- 內酰胺酶（ESBL）的腸桿菌科細菌，建議選用頭孢曲松；上述這些病例則建議優先選用厄他培南；由銅綠假單孢菌導致的感染則建議選用抗假單孢菌 beta- 內酰胺類藥物。

*治療 5 天后考慮加用利福平。

**由銅綠假單孢菌導致的感染考慮聯合應用抗假單孢菌 beta- 內酰胺類藥物和環丙沙星。