年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的臨床建議

來源：醫(yī)學論壇網(wǎng)

年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的臨床建議

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內(nèi)膜癌是常見的婦科腫瘤，在發(fā)達國家的發(fā)病率逐年遞增。患者主要是絕經(jīng)后婦女，平均年齡61歲，其中大約5%的患者小于40歲。由于現(xiàn)代女性推遲了生育年齡，有不少絕經(jīng)前未生育的婦女診斷為EC。遺傳傾向(如Lynch綜合癥)，肥胖，多囊卵巢綜合征，無排卵周期，這些造成機體高雌激素狀態(tài)的因素，均為I型EC的主要誘因。由于早期會出現(xiàn)不規(guī)律的陰道出血，90%的患者發(fā)現(xiàn)時為早期高分化子宮內(nèi)膜樣統(tǒng)綜述內(nèi)的實驗室研究)并與ESGO工作組達成共識，總結(jié)出相關(guān)建議。

1.幾乎所有的臨床醫(yī)生都認為，只有要求保留生育功能的1A期(未浸潤到子宮肌層)G1的EC患者，才能行保留生育功能的治療。同時要求患者對孕酮治療有效，并且發(fā)展為晚期疾病的可能性較小。這表示患者有持續(xù)性病灶和/或復發(fā)后，仍能行簡單的子宮切除術(shù)治療，

腺癌(IFGO分期IA—局限于子宮內(nèi)膜或浸潤到子宮肌層的淺層)。EC的標準治療是子宮切除+雙側(cè)子宮附件切除+/-盆腔或腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，可以達到93%的總存活率(OS)和99%疾病相關(guān)存活率。但是對于年輕女性，標準療法會使其喪失生育能力，極大的影響其生活質(zhì)量。因此對于這類特殊患者，更多的選用大劑量口服避孕藥治療，如甲孕酮(MPA)、甲地孕酮(MA)最近也有利用左旋甲基炔諾酮宮內(nèi)節(jié)育器治療的報告。

目前大多數(shù)研究報告是回顧性研究，并且均為小樣本研究，各研究的治療方法和納入標準也不同。所以從中總結(jié)出適用的結(jié)論并非易事。Gallos等人2012年的研究項目是目前最大的相關(guān)系統(tǒng)綜述，其中包括了34項原始數(shù)據(jù)，共納入408名保守治療EC的患者。接著2013年，一項來自韓國的大系列研究納入了148名保守治療的EC患者。10這些數(shù)字以及越來越多的事實證明了這種情況很少見，因此我們需要更多的信息，來幫助這類患者得到最佳治療。

在對EC患者施行保守治療前，主治醫(yī)生要考慮2個問題：第一，評價腫瘤的臨床病理和生物學行為，如組織學分型，分級，肌層浸潤的程度，有無脈管浸潤;第二，確定最佳藥物，劑量，治療時間以及隨訪方案。

本文將盡量闡述以上提及的問題并制定保留生育功能要求的EC患者的治療指南。盡管數(shù)據(jù)相對缺乏，證據(jù)等級也不高，但有生育要求的EC患者將越來越多。本文將總結(jié)臨床治療建議，來幫助對這類EC患者的臨床建議與治療。本文通過回顧EC患者保守治療研究的原始數(shù)據(jù)(包括已經(jīng)發(fā)表的系統(tǒng)綜述和未在系

保守治療不能影響其良好預后。但是除非行子宮切除術(shù)，目前沒有準確估計EC分級分期的診斷工具，因此我們需要勸告那些腫瘤中等分化以及1A期以后的病人。總之，醫(yī)生需要在開始孕酮治療前盡可能排除晚期病人和腫瘤低分化病人通過20世紀80年代的GOG的研究發(fā)現(xiàn)，影響EC患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最重要的預后因素是腫瘤的分級和基層的浸潤深度。G1并且沒有肌層浸潤的患者盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)受累的風險不到1%。顯然，滿足這兩項的患者預后很好，5年無病生存率可達95%。然而，不通過子宮切除術(shù)來準確診斷分級和分期，這并非易事。

2.EC

Duska等人回顧了年齡小于40歲的EC患者，發(fā)現(xiàn)其中只有G1的EC患者能夠預測到疾病I期。另外，Thigpen等人發(fā)現(xiàn)G1 EC患者對MPA的反應率為37%，而G3 EC患者僅為9%。

子宮內(nèi)膜活檢是EC確診的基礎(chǔ)檢查。近來多通過刮宮術(shù)和子宮內(nèi)膜采集術(shù)來獲取子宮內(nèi)膜組織進行組織學診斷。在研究中通過這兩種方法得到的最初診斷的結(jié)果，和患者行子宮切除術(shù)后樣本的組織學最終診斷結(jié)果進行比較，兩結(jié)果的不符率可達到20%。兩方法進行比較，刮宮術(shù)的準確率要高于子宮內(nèi)膜采集術(shù)。雷濤等人研究發(fā)現(xiàn)，對于G1 EC，通過刮宮術(shù)診斷的腫瘤分級結(jié)果中只有8.7%在最終診斷中升級，而子宮內(nèi)膜采集術(shù)的結(jié)果中有17.4%，兩者具有統(tǒng)計學差異(P=0.007)。除此之外，刮宮術(shù)更有可能完全移除腫瘤，從而降低腫瘤負荷并提高孕酮治療的療效，但是還未有前瞻性研究來證明。

建議：推薦使用刮宮術(shù)進行組織學診斷。

3.在Kaku等人的研究中，子宮內(nèi)膜增生或EC患者的組織樣本由3名病理學專家再次診斷，39例中只有19例最初診斷是正確的，剩余20例要么升級要么降級。另外，在來自日本的2期研究中，47例中有7例前后組織學診斷不一致，其中5例從G1降為非典型增生，2例從G1升級為G2。進一步證明了，比較和解釋保守治療EC的研究結(jié)果的困難，尤其是現(xiàn)有的大部分研究都沒有對最初診斷進行集中地病理回顧。因此，很多分析的病例中包含有假性EC(后證明僅僅是非典型增生)，所以可以有較高的的臨床緩解率。因此對最初的病理診斷，由多位經(jīng)驗豐富的組織病理學專家進行回顧，對于提高組織學診斷的準確性很有必要。

建議：所有樣本應由兩位病理專家進行診斷。如果只有1位病理學家，可以考慮顯微照片的數(shù)字圖像傳輸，遠程會診。

4.子宮肌層浸潤程度是晚期EC患者第二個重要的預后因素。淺肌層浸潤的患者，5年總生存率為80%～90%。當腫瘤浸潤至深肌層，5年總生存率降為60%。因此，確定肌層浸潤程度對于能否行保守治療非常必要。經(jīng)陰道超聲波檢查(TVUS)，CT掃描以及MRI掃描的敏感性及特異性已經(jīng)有研究報道。大多數(shù)研究認為加強MRI掃描是術(shù)前診斷肌層浸潤程度最準確的方法，并且已有相關(guān)的meta分析證明。來自于同組的另一個meta分析發(fā)現(xiàn)，若MRI檢查為陰性，僅有不到1%后來證明為GI。

TVUS也可以由有經(jīng)驗的醫(yī)師較準確地判斷肌層浸潤程度。在一項前瞻性研究中，TVUS可達到與MRI相當?shù)男埽瑢τ贛RI檢查較困難的地區(qū)，TVUS可以作為替代MRI判斷肌層浸潤的方法。

然而，能夠100%準確判斷肌層浸潤的影像方法是不存在的。對于要求保留生育功能的EC患者，其中小部分患者有一定程度的肌層浸潤，但利用現(xiàn)有的影像學工具還檢測不到。例如，Kaku等人的研究發(fā)現(xiàn)，接受保守治療的12名患者，最初認定是沒有肌層浸潤的，然而，有2例因?qū)υ型委煕]有反應，行子宮切除術(shù)后，組織學最終診斷為早期肌層浸潤。2例最初診斷與最終診斷之間只相隔1個月。同組的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，45名患者中有19名患者，由于復發(fā)或保守治療療效不佳而行子宮切除術(shù)，其中7例，行子宮切除術(shù)后診斷為早期肌層浸潤。

建議：強化MRI是判斷肌層浸潤程度的最佳選擇。

5.MPA/MA對于EC的保守治療，在文獻中已經(jīng)描述了多種不同的藥物治療。大多數(shù)應用MPA或MA。也有應用促性腺激素釋放激素類似物、羥孕酮、來曲唑、他莫昔芬、口服避孕藥和LNG-IUD。幾乎沒有報道用宮腔鏡腫瘤切除術(shù)+口服孕激素類藥物的治療方法。然而，至今沒有以上方案的療效比較的前瞻性研究。

比較MPA和MA的數(shù)據(jù)存在矛盾。根據(jù)一項meta分析，使用包括MPA在內(nèi)的其他藥物治療復發(fā)的風險要高于使用MA治療的。與此相反，此項meta分析沒有包含的，目前規(guī)模最大的研究證明：接受MPA和MA治療的患者的完全緩解率相近，但是前者與復發(fā)風險的降低明顯相關(guān)。

有少量的初始報告示EC患者使用LNG-IUD，可以在緩解率上達到與口服孕激素相同的效果。同樣，一項前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)14名接受保守治療的EC患者，只使用了宮內(nèi)孕酮緩釋裝置和GnRH類似物，也可以達到與MPA或MA相當?shù)男Ч渫耆徑饴士蛇_到57%，復發(fā)率為25%。由于這些有價值的結(jié)果，KGOG正在實行一項前瞻性多中心試驗(KGOG2009)，分析宮內(nèi)節(jié)育器(LNG-IUD)+口服孕激素的治療價值。

建議：MPA和MA均可使用。LNG-IUD的效果還需要更多的試驗證明。初始結(jié)果令人鼓舞。

6.盡管孕酮的使用已經(jīng)是年輕EC患者保守治療的主要方法，但至今沒有確定治療的最佳劑量。在多個研究中，藥物的劑量各不相同，MPA為100～1200mg/d，MA為40～600mg/d。但是大部分研究都是小樣本和回顧性研究，由于這些研究固有的非均質(zhì)性，所以很難得出用藥劑量的明確結(jié)論。一項來自GOG研究，治療晚期EC和復發(fā)EC，口服大劑量MPA治療(200 vs1000mg)并沒有明顯獲益。

相反，對于MA，Eftekhar等人的例的小樣本研究可能證明，MA劑量的增加可使患者獲益。以口服MA 160mg/d連續(xù)治療3個月，初始反應率為28%，劑量加倍治療6個月后，增加了56%的反應率。但是增加的反應率是由于藥物劑量加倍還是治療時間的延長所致，目前還不清楚。

大多數(shù)研究沒有報道高劑量孕酮治療有明顯的毒性反應。然而，一項來自日本的研究結(jié)果中，有3名患者發(fā)生了3級毒性反應——2名體重增加，1名肝功能障礙。沒有研究報道有病人發(fā)生治療相關(guān)的血栓栓塞或死亡。

建議：根據(jù)大多數(shù)研究報告，建議MPA 400～600mg/d，或者 MA 160～320mg/d。

7.孕酮的最佳治療時間至今還沒有決定。在一篇包含231例文獻的綜述中，47%的治療時間不超過6個月，17%在7到9個月之間，13%超過9個月，剩余23%沒有治療時間的數(shù)據(jù)。一項來自韓國的回顧性隊列研究，孕酮中位治療時間為8個月(范圍2～31個月)，達到完全緩解的中位治療時間為18周(范圍8～55周)。一項日本的前瞻性研究，孕酮治療時間為26周，12名完全緩解得患者中，治療8周只有6名(50%)即達到完全緩解，治療16周有11名(91%)達到完全緩解。Koskas等人研究中，72.4%的患者6個月內(nèi)得到緩解，并且治療時間的延長意義不大(78%的患者12個月內(nèi)緩解)。由于不同研究的治療方案的異質(zhì)性，不容易對治療時間達成一致。然而，大多數(shù)研究同意治療時間應至少持續(xù)6個月。

建議：孕酮連續(xù)治療至少6個月可能得到緩解。治療時間超過6個月發(fā)生“遲發(fā)緩解”的證據(jù)不足。

8.在最大的回顧性隊列研究以及前瞻性隊列研究中，完全緩解定義為沒有任何形式的增生。兩項研究的隨訪間期是2到6個月。然而，兩項研究結(jié)果表示，治療結(jié)束后的前6個月沒有發(fā)生疾病進展的患者。因此，較早的隨訪不是必要的。

目前，還沒有隨訪的標準方案。為了證明完全緩解，必須要有子宮內(nèi)膜活檢的組織學診斷。根據(jù)一項小樣本前瞻性觀察型的研究，隨訪行子宮內(nèi)膜抽吸活檢的可靠性不如傳統(tǒng)的刮宮術(shù)。

因為復發(fā)率可達到40%，假如患者完全緩解，建議盡量及早懷孕。雖然還沒有復發(fā)的確切時間，但完全緩解1個月后開始隨訪還是可取的。一旦懷孕，要對患者密切隨訪，每6個月查看癥狀和行子宮內(nèi)膜取樣活檢，監(jiān)測腫瘤的早期復發(fā)。

完成生育后，研究者建議患者行子宮切除術(shù)(切除或不切除雙側(cè)子宮附件)以免晚期復發(fā)。另外，由于PCOS等疾病，使用非對抗雌激素等誘發(fā)因素若未被糾正，可能會導致EC。對所有完成生育的EC患者，醫(yī)生應與患者討論是否行子宮切除術(shù)并且簽署知情同意書。對于不想立即懷孕的患者，應行低劑量孕酮維持治療或放置含有孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器。放置節(jié)育器的另一個優(yōu)點是可以保證患者依從性。一項來自韓國的研究分析到，以上提及的維持治療方案與降低復發(fā)率顯著相關(guān)。

建議：在患者開始治療6個月之后，行第一次刮宮術(shù)判斷疾病緩解程度。如果不計劃近期懷孕，推薦維持治療。由于EC的高復發(fā)率，一旦生育完成，建議及早行子宮切除術(shù)。

9.部分研究試圖確定，雌激素和/或孕激素受體PgR的存在對于預測EC的內(nèi)分泌治療，是否是一項可靠因素。Duska等人的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素/孕激素受體的存在與否，在緩解者和未緩解者上具有可比性。然而，有些研究表示，孕酮的反應性與孕激素受體的存在與否顯著相關(guān)。Ehrlich等人詳細檢查孕酮治療的晚期和復發(fā)EC患者發(fā)現(xiàn)，60%PgR陽性及18%PgR陰性的患者對孕酮反應良好。因此，Ingram等人研究認為PgR缺失是EC的最重要預后因素。最后，一個Yamazawa等人所做的包含9例的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，表達PgR的患者和50%的PgR陰性的患者可以達到完全緩解。

建議：沒有必要做常規(guī)PgR表達的檢測。盡管其表達可能是疾病緩解的預后因素。對PgR陰性的患者采取內(nèi)分泌治療也是可行的，因為其中有相當?shù)囊徊糠只颊咧委熓怯行У摹?/p>

10.年輕的EC患者同時有卵巢癌或發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的情況并不常見，但是這對保留生育功能的治療很重要。一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在102名EC患者，有25%同時發(fā)生卵巢癌或有卵巢轉(zhuǎn)移。但是這個比例包含了各期各級的EC。在26名接受保守治療的患者中(假定為G1或無肌層浸潤)，只有1名在治療失敗后發(fā)現(xiàn)同時存在卵巢癌。另一項相似的研究中，37名EC患者，有4名(11%)發(fā)現(xiàn)存在卵巢惡性腫瘤。然而，沒有研究根據(jù)分級分期進行分層，所以很難計算1A期G1 EC同時發(fā)生卵巢癌或卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。在一項多中心回顧性研究中，手術(shù)治療的471名年輕EC患者，沒有同時發(fā)生卵巢癌或卵巢轉(zhuǎn)移的病例。

Signorelli 等人的研究認為，要求保留生育功能的EC患者最初應常規(guī)行腹腔鏡檢查，排除卵巢腫瘤同時存在的可能。在21名行保守治療的患者中，盡管之前做了加強MRI掃描和腹腔鏡檢查，仍有2名患者在治療失敗后發(fā)現(xiàn)卵巢癌的存在，直徑大小分別15mm和12mm。Laurelli等人也采用了腹腔鏡檢查來排除患者同時存在卵巢腫瘤，并且至今沒有發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)卵巢腫瘤。最后，Yamazawa等人報告了2名發(fā)展為復發(fā)EC的患者，開始MPA治療得到完全緩解后，之后在行子宮切除術(shù)時發(fā)現(xiàn)存在卵巢腫瘤，其中1名患者的病變大小僅為1cm。

建議：必須用影像學工具，如MRI、經(jīng)陰超聲，來排除可疑的卵巢疾病。應與患者討論是否行診斷性的腹腔鏡手術(shù)，但沒有證據(jù)支持其作為常規(guī)檢查。

11.保守治療的EC患者行MPA或MA治療最有可能在治療的前六個月緩解。6個月仍未緩解者即為無效者，未完全緩解即為部分緩解者。

建議：病人病灶長期存在，建議行子宮切除術(shù)根治。應與患者討論并決定雙側(cè)子宮附件是否切除，病人尤其是要了解發(fā)生卵巢癌和卵巢轉(zhuǎn)移的風險。治療6個月后病人部分緩解，可以繼續(xù)給予甲孕酮治療3到6個月。

12.保守治療的EC的復發(fā)率一直在30%～40%之間，中位復發(fā)時間為15個月(4～66個月)。另外，最近的Koska等人做的meta分析發(fā)現(xiàn)，在至少5年內(nèi)，隨著時間的延長，復發(fā)的可能性越高。以上意味著有相當一部分患者會在疾病緩解后不久，還未完成生育就會復發(fā)。

數(shù)據(jù)表示復發(fā)EC孕酮治療仍然有效。Perri等人包含27例樣本的研究中，24名初始治療有效的患者有15名在第一次孕酮治療后復發(fā)，這其中有11名繼續(xù)孕酮治療仍然有效，并有3例妊娠。另外，Park等人研究了33名初始治療有效的患者復發(fā)后再次孕酮治療，5名患者共生育了6個健康的后代，隨后51個月的隨訪中，沒有人死于EC。

建議：初始治療有效后復發(fā)的患者，繼續(xù)孕酮治療仍然有效。

13.目前發(fā)表的關(guān)于EC保守治療的綜述大多認為孕酮治療的患者，大約75%有效。Gallos等人的meta分析結(jié)果報告，總緩解率為76.2%(95%置信區(qū)間，68%～85.3%)。另一篇綜述報告12個月的緩解率為78%。前兩者與來自韓國研究的77.7%的緩解率具有可比性。

希望生育的女性應在達到完全緩解后盡早妊娠。一項韓國的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠與復發(fā)風險的降低明顯相關(guān)。可能與妊娠可以阻止非對抗性雌激素引起復發(fā)的惡性循環(huán)有關(guān)。Gallos等人的研究中，325名孕酮治療的患者中，75名完成了至少一次妊娠，活產(chǎn)率28%(95%CI，21.6～36.3)。在同一個meta分析中，利用輔助生殖技術(shù)的活產(chǎn)率為39.4%，自然妊娠的僅為14.9%。

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，保守治療EC患者完全緩解后，輔助生殖可能是安全的。

Park等人報告，接受輔助生殖的患者和自然妊娠的患者5年無病生存率具有可比性。另外，至少1次妊娠的患者的無病生存率明顯高于沒有妊娠的患者。Ichinose等人也證明了妊娠可以使患者受益，在此項研究中，生育過的患者復發(fā)的可能性要低于沒有生育過的患者。另外，排卵藥物使用與否的差異并不重要。

建議：完全緩解率可達75%。鼓勵患者腫瘤完全消退后盡早懷孕。病人若有不孕史或不孕的高危因素(肥胖，PCOS，糖尿病，不排卵綜合征)，應推薦輔助生殖。

14.將來越來越多的EC患者將考慮保留生育功能的治療。婦科腫瘤協(xié)會需要對如何在不損害生存率的情況下保守治療EC患者的問題上達成共識。但是，由于生育年齡的但未生育的EC患者很罕見，所以達成共識并不容易。因為只會有一小部分的EC患者要求保守治療，所以很難從已發(fā)表的文章中提取出有用的結(jié)論。孕酮的使用也許可以為早期EC患者的治療和妊娠取得不錯的結(jié)果。

盡管EC患者保守治療復發(fā)率很高，但死亡率很低，這是因為復發(fā)患者只能行子宮切除術(shù)挽救。在報告的408名保守治療的患者中只有2例死亡，一例是由于反復復發(fā)后同時發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌，另一例是由于復發(fā)后為避免絕經(jīng)癥狀，只行子宮切除術(shù)未切除雙側(cè)子宮附件而發(fā)生卵巢癌。因此，死亡率很低并且是可以接受的，然而，也有可能有更多的死亡病例未被記錄。

EC細胞系的轉(zhuǎn)化研究最近有一個關(guān)于使用降糖藥二甲雙胍對EC細胞的作用的有趣發(fā)現(xiàn)。這些研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制EC細胞的生長，在有胰島素抵抗的EC患者身上具有抗腫瘤活性。盡管研究很少，但這些研究結(jié)果可以為EC保守治療提供更多的靶點，尤其是對同時有PCOS和胰島素抵抗的患者。一項前瞻性II期試驗已經(jīng)啟動，這項研究有可能闡明二甲雙胍與孕酮合用的作用以及EC早期積極控制體重的意義。

依據(jù)癌癥家族史和錯配修復蛋白的表達(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測和免疫組化分析)情況，建議年輕的EC患者做針對Lynch綜合癥的基因檢測。這提醒患Lynch綜合癥的患者需要密切隨訪和治療。關(guān)于患Lynch綜合癥的患者是否應行保守治療仍無定論，高雌激素狀態(tài)可能是早期EC的誘因使這個問題更加復雜。

治療的主要部分是與患者充分討論。在開始治療前，必須告知患者有關(guān)保守治療的所有問題和風險，并獲得知情同意。所有之前的建議都需要完善解釋，因為這些研究大多數(shù)是基于回顧性的低等級證據(jù)。這些建議可以指導年輕EC患者的保守治療，但不能替代個體化治療的基本原則，因為每一個患者都有不同的特點，需求和預期。