基質(zhì)金屬蛋白酶-1、7啟動(dòng)子基因多態(tài)性與宮頸癌易感性的Meta分析

朱　雯，江　澄

(1.江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科　214071；2.江蘇省無(wú)錫市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科　214023)

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·論著·

基質(zhì)金屬蛋白酶-1、7啟動(dòng)子基因多態(tài)性與宮頸癌易感性的Meta分析

朱雯1，江澄2△

(1.江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科214071；2.江蘇省無(wú)錫市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科214023)

目的應(yīng)用Meta分析研究基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1-1607bp1G/2G、-7-181bpA/G啟動(dòng)子基因多態(tài)性與宮頸癌易感性的相關(guān)性。方法檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中符合納入MMP-1-1607bp1G/2G、MMP-7-181bpA/G啟動(dòng)子基因多態(tài)性與宮頸癌易感性關(guān)系的病例對(duì)照研究，基因多態(tài)性與易感性的關(guān)系采用合并優(yōu)勢(shì)比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)表示，使用RevMan5.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果共納入6項(xiàng)研究，包括MMP-1的4項(xiàng)，MMP-7的2項(xiàng)。Meta分析顯示，MMP-1-1607bp1G/2G在1G/1G+1G/2G∶2G/2G模型下OR為0.76 (95%CI=0.51～1.13,P=0.17)，1G/1G∶2G/2G時(shí)OR為0.72 (95%CI=0.42～1.23,P=0.42)，1G∶2G時(shí)OR為0.79 (95%CI=0.57～1.09,P=0.15)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MMP-7-181bpA/G在AA+AG∶GG模型OR為0.47 (95%CI=0.30～0.74,P=0.001)，AA∶GG時(shí)OR為0.43 (95%CI=0.26～0.74,P=0.002)，A∶G時(shí)OR為0.77 (95%CI=0.62～0.94,P=0.02)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論MMP-7-181bpA/G啟動(dòng)子基因多態(tài)性與宮頸癌易感性有關(guān)，A等位基因是保護(hù)性因子。目前的文獻(xiàn)尚不能證實(shí)MMP-1-1607bp1G/2G與宮頸癌易感性的相關(guān)性。

宮頸癌；遺傳多態(tài)性；基質(zhì)金屬蛋白酶

目前宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在女性生殖器官惡性腫瘤中居首位，病死率占總惡性腫瘤的第4位。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一種重要的、能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的水解酶，與腫瘤密切相關(guān)，同時(shí)還參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞的增殖、凋亡及免疫監(jiān)視[1]。研究發(fā)現(xiàn)MMP家族共有26個(gè)成員，分別編碼MMP1～26，多個(gè)MMP存在基因的多態(tài)性，如MMP-1啟動(dòng)子第1 607位點(diǎn)有時(shí)會(huì)缺失1個(gè)鳥(niǎo)嘌呤(G)或插入1個(gè)G等位基因，可有3種基因型：1G/1G、1G/2G、2G/2G；另外MMP-7啟動(dòng)子區(qū)域的第181位點(diǎn)出現(xiàn)腺嘌呤(A)被G替代，形成AA、AG、GG 3種基因型[2]。基于MMP-1-1607bp1G/2G、MMP-7-181 A/G多態(tài)性與宮頸癌易感性的關(guān)系的研究已有相關(guān)報(bào)道，但結(jié)果缺乏一致性，現(xiàn)應(yīng)用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索根據(jù)主題詞并列檢索PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞是polymorphism、matrix metalloproteinase or MMP、cervical cancer or cervical carcinoma；中文檢索詞是多態(tài)性、基質(zhì)金屬蛋白酶、宮頸癌。檢索1994年1月至2016年2月的文獻(xiàn)，末次時(shí)間為2016年3月25日。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)文獻(xiàn)類型為病例對(duì)照研究。(2) MMP多態(tài)性局限在MMP-1-1607bp1G/2G 或MMP-7-118bpA/G。(3) 文獻(xiàn)需提供各基因型分布的具體數(shù)據(jù)。(4) 文獻(xiàn)用中文或英文描述。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，本組僅納入評(píng)價(jià)質(zhì)量高者。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)(1)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)。(2)病例組及對(duì)照組診斷及區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)是否明確。(3)分子生物學(xué)方法是否科學(xué)合理。(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是否恰當(dāng)。(5)文獻(xiàn)是否為論著。每篇文獻(xiàn)只要符合1個(gè)方面即得1分，總分大于或等于3分為質(zhì)量合格文獻(xiàn)[3]。不合格文獻(xiàn)不予納入。

1.4文獻(xiàn)資料選取第一作者姓名，文獻(xiàn)發(fā)表年限，研究人群國(guó)籍，病例組標(biāo)本來(lái)源，標(biāo)本量，各基因型數(shù)量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。納入文獻(xiàn)使用異質(zhì)性檢驗(yàn)，各文獻(xiàn)之間P>0.10且I2<50%，則為無(wú)異質(zhì)性，再應(yīng)用固定效應(yīng)模型(fix model)；各文獻(xiàn)P≤0.10且I2>50%，則存在異質(zhì)性，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型(random model)。效應(yīng)值采用合并優(yōu)勢(shì)比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示，繪制森林圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1文獻(xiàn)納入情況根據(jù)PRISMA標(biāo)準(zhǔn)流程[4]進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及納入。共納入7篇文獻(xiàn)，排除其中因重復(fù)發(fā)表的1篇文獻(xiàn)，最終共納入6篇文獻(xiàn)，其中MMP-1的4篇，MMP-7的2篇[5-11]。對(duì)于MMP-1，病例組有733例，對(duì)照組910例；對(duì)于MMP-7，病例組367例，對(duì)照組352例。見(jiàn)表1。

2.2MMP-1 分析結(jié)果1G/1G+1G/2G∶2G/2G時(shí)OR為0.76 (95%CI=0.51～1.13,P=0.17)，1G/1G∶2G/2G時(shí)OR為0.72 (95%CI=0.42～1.23,P=0.42)，1G∶2G時(shí)OR為0.79 (95%CI=0.57～1.09,P=0.15)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此尚不能證實(shí)MMP-1-1607bp1G/2G基因多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。見(jiàn)表2、3。

2.3MMP-7分析結(jié)果AA+AG∶GG時(shí)OR為0.47 (95%CI=0.30～0.74,P=0.001)，AA∶GG模型時(shí)OR為0.43 (95%CI=0.26～0.74,P=0.002)，A∶G時(shí)OR為0.77 (95%CI=0.62～0.94,P=0.02)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)MMP-7-118bpA/G多態(tài)性與宮頸癌發(fā)生相關(guān)，A等位基因是保護(hù)性因子。見(jiàn)表4、5。

表1　　文獻(xiàn)基本信息

表2　　MMP-1-1607bp1G/2G基因型及等位基因分布結(jié)果

表3　　MMP-1-1607-1G/2G不同對(duì)照模型Meta分析結(jié)果

注：P1表示效應(yīng)模型P值；P2表示異質(zhì)性檢驗(yàn)P值。

表4　　MMP-7-181A/G基因型及等位基因分布結(jié)果

表5　　MMP-7-181A/G不同對(duì)照模型Meta分析結(jié)果

注：P1表示效應(yīng)模型P值；P2表示異質(zhì)性檢驗(yàn)P值。

3　討　　論

MMP-1又稱膠原酶-1，在MMP家族中研究較多，其由內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生，能降解膠原纖維[12]。MMP-1與腫瘤侵襲有關(guān)，在腫瘤發(fā)生時(shí)高表達(dá)，對(duì)腫瘤的形成有促進(jìn)作用。Liu等[13]證實(shí)基因型2G/2G的中國(guó)人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是基因型1G/1G的1.71倍，Zhou等[14]發(fā)現(xiàn)美國(guó)乳腺癌患者2G與MMP-1的表達(dá)及癌癥預(yù)后緊密相關(guān)。MMP-1導(dǎo)致腫瘤的原因，可能是MMP-1啟動(dòng)子第1 607位點(diǎn)基礎(chǔ)序列是5′-GA-3′，如果插入鳥(niǎo)嘌呤形成5′-GGA-3′，其是轉(zhuǎn)錄因子Ets的結(jié)合位點(diǎn)，兩者結(jié)合使得MMP-1轉(zhuǎn)錄水平增高，促進(jìn)腫瘤形成。

本研究存在2個(gè)局限性：(1)語(yǔ)言限制，只納入了東亞地區(qū)人群而未納入全球其他地區(qū)人群，相關(guān)文獻(xiàn)較少。(2)未考慮影響因素，包括病例組和對(duì)照組的年齡分布、體質(zhì)量、飲食習(xí)慣等。因此本組盡管不能證實(shí)MMP-1-1607bp1G/2G多態(tài)性與宮頸癌易感性有關(guān)，但也不能排除兩者之間不存在相關(guān)性。

MMP-7又稱基質(zhì)溶解因子，是MMP家族里相對(duì)分子質(zhì)量最小的蛋白酶，有廣泛的底物特異性，能降解彈性蛋白、蛋白多糖、纖連蛋白、Ⅳ型膠原[15-16]。MMP-7過(guò)表達(dá)與上皮惡性腫瘤細(xì)胞有關(guān)。高表達(dá)的MMP-7-181 G等位基因可以改變細(xì)胞表面信號(hào)，包括細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡過(guò)程，導(dǎo)致?lián)碛懈弑磉_(dá)MMP-7-181 G的個(gè)體更易惡性轉(zhuǎn)變[17]。Kesh等[18]研究表明，印度人GG基因型胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型的1.9倍。本研究結(jié)果顯示，宮頸癌A等位基因是保護(hù)性因子而G是危險(xiǎn)因子。

綜上所述，MMP-7-181bpA/G啟動(dòng)子基因多態(tài)性與宮頸癌易感性有關(guān)，A等位基因是保護(hù)性因子。目前的文獻(xiàn)尚不能證實(shí)MMP-1-1607bp1G/2G與宮頸癌易感性的相關(guān)性。

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Meta analysis on gene polymorphism of Matrix metalloproteinase-1,-7 in promoter regions and the susceptibility of cervical cancer

ZHUWen1,JIANGCheng2△

(1.DepartmentofMedicalLaboratory,WuxiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuxi,Jiangsu214071,China; 2.DepartmentofMedicalLaboratory,WuxiPeople′sHospital,Wuxi,Jiangsu214023,China)

ObjectiveTo evaluate the association between genetic polymorphisms in promoter regions of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1)-1607bp1G/2G,matrix metalloproteinase-7 (MMP-7)-181-bpA/G and susceptibility of cervical cancer using Meta-analysis.MethodsRelevant studies that had relationships of the polymorphism in promoter regions of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1)-1607bp1G/2G,matrix metalloproteinase-7 (MMP-7)-181-bpA/G and susceptibility of cervical cancer were collected as case-control groups.RevMan5.0 software was applied to analyze the odds ratios (OR) and 95% confidence intervals(CI) of the association between polymorphisms and susceptibility of cervical cancer.ResultsFinally,6 studies were selected,containing 4 studies of MMP-1 and 2 studies of MMP-7.For MMP-1-1607bp1G/2G,ORwas 0.76 (95%CI=0.51-1.13,P=0.17) under 1G/1G+1G/2G∶2G/2G model,ORwas 0.72 (95%CI=0.42-1.23,P=0.42) under 1G/1G∶2G/2G model,ORwas 0.79(95%CI=0.57-1.09,P=0.15) under 1G∶2G model,it was concluded that there was no statistical significance between them.For MMP-7-181bpA/G,ORwas 0.47 (95%CI=0.30-0.74,P=0.001) under AA+AG∶GG model，ORwas 0.43 (95%CI=0.26-0.74,P=0.002) under AA∶GG model，ORwas 0.77(95%CI=0.62-0.94,P=0.02) under A∶G model,there were statistical significance differences under all models.ConclusionPolymorphisms in promoter of MMP-7-118bpA/G are associated with the susceptibility of cervical cancer and an allele is a protective factor.It is still not confirmed that significant association between the MMP-1-1607bp1G/2G and susceptibility to cervical cancer exists in current literature.

cervical cancer;genetic polymorphism;matrix metalloproteinase

朱雯，女，技師，主要從事臨床檢驗(yàn)研究。

,E-mail:jly6161@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.19.016

A

1673-4130(2016)19-2699-03

2016-02-12

2016-04-16)