中藥防治酒精性肝病機制研究概述

沈 菲，李銘玉，魏 嵋（.四川醫科大學中西醫結合學院03級碩士研究生，四川 瀘州 646000；.四川醫科大學附屬中醫院肝膽內科，四川 瀘州 646000）

中藥防治酒精性肝病機制研究概述

沈 菲1，李銘玉1，魏 嵋2
（1.四川醫科大學中西醫結合學院2013級碩士研究生，四川 瀘州 646000；2.四川醫科大學附屬中醫院肝膽內科，四川 瀘州 646000）

酒精性肝病（ALD）是指長期大量飲酒所致的肝臟疾病。初期通常表現為脂肪肝，進而可發展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，甚至嚴重酗酒時還可誘發廣泛的肝細胞壞死甚至肝功能衰竭。ALD的發病機制非常復雜，乙醇及其衍生物的代謝過程中直接或間接誘導的炎癥反應、氧化應激、腸源性內毒素、炎性介質和營養失衡、代謝紊亂是ALD發生的主要原因。目前有人針對ALD提出了“二次打擊”假說，即酒精因素作為初次打擊，通過氧化應激促使反應性氧化物增加，而誘發肝臟脂肪聚集；第2次打擊是內毒素（LPS）介導的低水平腸源性內毒素血癥，致使脂肪肝發生炎癥、壞死和纖維化［1］。中藥防治酒精性肝病有良好效果，現將中藥防治酒精性肝病的作用機制研究綜述如下。

1　增強代謝酶活性，加強首過效應

酒精中的有效成分主要為乙醇，長期大量飲酒將對肝細胞造成不同程度的損傷。乙醇在人體中的代謝主要依靠3條系統，即乙醇脫氫酶、過氧化氫酶、微粒體乙醇氧化代謝系統。其中ADH作為主要系統首先將乙醇氧化分解為乙醛，乙醛經乙醛代謝酶轉化為乙酸，乙酸分解為CO2和水排出體外［2］。白藜蘆醇（Res-veratrol，Res）作為中藥虎杖的主要成分之一，可改善酒精性肝病大鼠肝臟的病理變化，降低脂質與炎性反應，機制已被證實與其強大的生物學活性有關。Res能夠提升人外周血淋巴細胞ALDH2mRNA的表達，顯著地升高肝臟組織ALDH2活性，高表達的肝臟ALDH2將促使肝臟酒精代謝過程中乙醛的排出，改善乙醛聚集導致的肝損傷［3-4］。玉米肽解酒機制可能為玉米肽中疏水性短肽激活ADH3，其可顯著提高血清中丙氨酸、亮氨酸的濃度，產生穩定的輔酶NAD+，以維持正常的三羧酸循環，從而起到醒酒作用，促進乙醇的代謝［5］。另有研究提示，胃中ADH在乙醇FPM中起重要作用，FPM即指飲酒后部分乙醇在消化道內被氧化的現象，胃中的ADH活性可隨乙醇的攝入增加呈進行性下降，所以可通過誘導胃中ADH活性上升，減少機體對乙醇生物利用度，緩解乙醇對肝臟、腦等器官毒害作用［6］。茵芩清肝湯可通過激活、提高胃ADH活性，加速乙醇在體內氧化速率，縮短乙醇在體內滯留時間，抑制乙醇的胃腸道吸收，增強胃的首過效應，降低乙醇的生物利用度，達到減輕肝細胞損傷的目的［7］。

2　抑制氧化應激，減輕肝臟損傷

減少活性氧及活性氮產生。ROS是細胞能量代謝的副產物，損傷核酸、蛋白質、脂質及其他細胞組分。乙醇誘導CYP2E1釋放，并激活黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶，產生大量ROS。ROS誘導氧化應激介導肝臟線粒體損傷，加快脂肪肝形成［8］。同時長期酗酒能誘導iNOS合成，過量的NO進入線粒體，NO結合細胞色素C氧化酶上的亞鐵血紅素位點，抑制呼吸鏈活性，使ATP合成減少，ROS合成增加，進一步造成慢性肝臟損傷。鐘萍等［9］通過實驗證實香菇多糖可以明顯降低小鼠肝臟內AST活性，其機制可能為香菇多糖通過抑制iNOS的基因表達，降低iNOS活性和NO含量，對抗和清除氧自由基，保護線粒體結構完整。Khanal等［10］應用桔梗的水提物（CKS）對抗急性乙醇誘發的肝細胞毒性，其可以抑制CYP2El的蛋白表達和活性，清除自由基，抑制ROS產生。復方銀杏葉膠囊（CGB）通過有效成分銀杏提取物（GBE）和刺梨抑制乙醇對CYP2E1活性表達，可阻斷、清除氧自由基的產生，減輕氧化應激損傷程度［11］。復方五子衍宗丸具有清除氧自由基，保護酒精性肝損傷作用，其機制可能是通過復方五子衍宗丸中總多糖共同完成對細胞氧化應激損傷的保護，其中枸杞子多糖和菟絲子多糖可能在清除氧自由基、抗脂質過氧化、抗氧化酶活性方面起了主要作用［12］。

抑制脂質過氧化，強化抗氧化作用。酒精代謝導致的氧化應激可產生一系列的級聯反應，導致肝臟細胞的進一步損傷。氧化應激可導致脂質過氧化。ROS與生物膜的磷脂、酶和膜受體相關的不飽和脂肪酸的側鏈及核酸等大分子物質起脂質過氧化反應形成脂質過氧化產物如丙二醛和4-羥基壬烯酸，從而使細胞膜的流動性和通透性發生改變，最終導致細胞結構和功能的改變。而乙醇進入人體內的氧化過程又造成了大量可干預肝臟損傷的內源性抗氧化物質，如谷胱甘肽酶、過氧化物歧化酶、S-腺苷甲硫氨酸的減少，導致損傷進一步加重。酢漿草總提物可以明顯改善酒精性肝病大鼠的肝臟功能，實驗顯示酢漿草總提物通過增加超氧化物酶SOD活性，降低MDA含量起到降低氧自由基和過氧化氫等氧化應激產物，保護肝細胞免受自由基損傷［13］。復方柔肝瀉脂方可通過提高肝組織中SOD的活性，降低組織中MDA含量，維持機體氧化及抗氧化系統的動態平衡［14］。宋星星等［15］實驗發現，五田保肝液（田基黃、垂盆草、敗醬草、丹參、五味子、山楂、決明子、澤瀉、柴胡、生甘草）利用SOD、GSH-PX清除超氧陰離子自由基H202而起到抗氧化、保護損傷肝細胞的目的。

阻斷腸源性內毒素及其相關因子對肝臟的損害。在正常情況下革蘭氏陰性細菌和內毒素主要存在于回腸和結腸中，當腸壁具有保護以及屏障作用時，可以阻止大量的內毒素釋放入血。長期大量酒精浸潤易造成腸黏膜損傷導致內毒素進入血液循環，在血液循環過程中被游離和固定的單核細胞清除。Kupffer（KC）本質是肝臟的巨噬細胞，其一方面可以清除LPS（吞噬），另一方面可以激活LPS（分泌），并通過多種途徑對肝臟造成損傷。機制是LPS與KC的表面CD14受體結合后激活NF-κB，導致內源性促炎性細胞因子TNF-α，IL-1β的釋放，炎性細胞浸潤，致使肝細胞受損、壞死，導致HSC活化增殖。而活化的Kupffer細胞、單核細胞以及血小板釋放多種細胞因子促使HSC轉化成MFB。MFB增生合成TGF-β和PDGF等，通過自分泌和旁分泌促進本身增殖，繼續產生各種ECM成分，過多的細胞外基質，引起肝纖維化［16］。腸道屏障功能受損引起的腸源性內毒素血癥及內毒素激活Kupffer細胞在ALD的發生和發展中有重要作用。茶多酚是茶葉藥效的主要活性成分，EGCG抑制LPs誘導巨噬細胞系RAW264.7細胞或小鼠腹腔巨噬細胞的TNF-α的產生，減弱CD14、LBP、TNF-α、IL1、IL18的mRNA的表達，減輕酒精引起的肝細胞膜結構與功能的變化［17］。枳椇子總黃酮通過降低TNF-α，升高IL-10水平，從而抑制Kupffer細胞分泌細胞因子，減少肝臟膠原的合成與沉積，抑制肝纖維化進程［18］。三七抗ALD發生發的重要機制之一是通過抑制肝組織NF-KB的活化，降低肝組織TNF-α、IL-6及IL-8等細胞因子的產生，從而減輕乙醇造成的肝臟炎癥和纖維化的形成和發展［19］。復方葛花醒酒養胃顆粒可通過降低大鼠肝組織中LBP和CD14的mRNA的表達，阻止形成LPSLBP復合物［20］，從而抑制LPS-LBP復合物與Kupffer細胞表面的膜結合型受體CD14結合，滅活單核巨噬細胞，減輕肝臟損傷。八味護肝膠囊減輕肝臟細胞損傷的機制在于減少轉化生長因子TGF-B1細胞因子的釋放，下調TIMP1含量，減少HSC活化及ECM的產生和分泌，減緩肝纖維化的發生［21］。

3　其他作用

調節機體免疫。清肝活血方及其拆方可通過調控KC表面CD14、TLR4受體，降低炎癥因子的表達，有效抑制酒精引起的肝臟損害［22］。

改善營養失衡。酒精攝入導致熱量增加、食欲減退，造成蛋白質、維生素、微量元素等多種營養物質缺乏，加重肝臟損傷。護肝靈可通過提高考烏斯亮蘭蛋白、維生素E的含量，緩解酒精性肝損傷過程中營養素的消耗［23］。

激活保護性信號通路。PKcα作為蛋白激酶（PKc）的經典分型，其激活與肝細胞保護作用密切相關。益肝降脂方通過干預大鼠肝組織中PKcα的表達，促發內源性保護機制，達到對酒精性脂肪肝的保護作用［24］。

4　小 節

中藥防治ALD作用機制研究逐漸深入，但還未能尋找到產生這些作用的物質基礎。因此，有必要運用現代醫學科學手段尤其是分子生學手段對中藥防治ALD作用機制進行深入研究，為中藥防治ALD提供更加確切的數據及支撐點，最終為新藥的開發研究奠定基礎。

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▲全國政協副主席、中國農工民主黨中央常務副主席劉曉峰題詞。

▲全國人大常委、重慶市人大常委會副主任 中國農工民主黨中央常委、重慶市委主委 本刊特約顧問杜黎明題詞。

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