不同劑量來曲唑用于多囊卵巢綜合征促排卵對內分泌的影響*

劉寶，孫文潔，林奕，郝麗娟

（重慶市婦幼保健院生殖內分泌科400013）

·臨床研究·

不同劑量來曲唑用于多囊卵巢綜合征促排卵對內分泌的影響*

劉寶，孫文潔△，林奕，郝麗娟

（重慶市婦幼保健院生殖內分泌科400013）

目的比較3種不同劑量來曲唑用于多囊卵巢綜合征（PCOS）患者促排卵時對內分泌激素水平的影響及促排卵效果。方法選取2014年6月至2015年6月在該院生殖內分泌門診就診擬行促排卵的84例PCOS患者為研究對象，按用藥劑量不同分為三組。A組（23例）與B組（34例）患者在月經第3天分別給予來曲唑2.5、5.0 mg/d，共5 d，C組（27例）患者在月經第3天頓服來曲唑20 mg。觀察比較三組患者月經第3天和人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日血清黃體生成素、雌二醇、睪酮水平變化及排卵率和周期妊娠率情況。結果月經第3天用藥后，三組患者黃體生成素、雌二醇、睪酮水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；隨著服用來曲唑總量的增加，三組患者在HCG注射日睪酮水平均有升高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05），雌二醇、黃體生成素水平及排卵率和周期妊娠率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論3種不同劑量來曲唑用于PCOS患者促排卵并不會引起黃體生成素、雌二醇、睪酮水平的不同，促排卵效果相當，不會造成內分泌失調。

三唑類/投藥和劑量；多囊卵巢綜合征；排卵誘導；睪酮；來曲唑

自2000年Mitwally等［1］首次報道來曲唑運用于不孕患者促排卵治療以來，廣大學者對來曲唑的促排卵效果展開了廣泛研究。目前來曲唑已被廣泛運用于無排卵患者的促排卵治療。但也有學者認為，來曲唑抑制雄激素向雌激素的轉化，可能導致伴有高雄激素血癥的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者雄激素水平更高，使機體內分泌環境更失調，反而加重病情［2］。目前來曲唑的最佳劑量仍不確定，臨床上應用較多的是5 d療法，即月經第3～7天每天口服2.5～7.5 mg，也有學者提出在月經第3天頓服20 mg的療法［3］。本文探討3種不同劑量來曲唑是否會引起睪酮（T）蓄積，造成PCOS患者內分泌失調。

1　資料與方法

1.1一般資料以2014年6月至2015年6月在本院生殖內分泌門診就診擬行促排卵治療的PCOS患者為研究對象。納入標準：（1）符合2003年鹿特丹診斷標準［4］，患者若基礎激素水平異常，先給予達英-35（炔雌醇環丙孕酮片）、二甲雙胍等治療，待基礎激素水平正常后再入組；（2）經子宮輸卵管造影或腹腔鏡診治至少一側輸卵管通暢；（3）B超檢查無子宮畸形、子宮肌瘤及卵巢腫瘤；（4）男方精液檢查正常；（5）婚后性生活正常，未避孕，≥1年未育；（6）患者不合并有其他軀體或精神心理疾病。所有參加治療患者均簽署知情同意書。本研究共納入符合標準的PCOS患者84例，患者年齡22～39歲，其中A組（29.1±3.7）歲，B組（28.5±3.2）歲，C組（29.2±4.3）歲；不孕年限1～13年，其中A組（4.2±3.3）年，B組（3.6±2.3）年，C組（4.1±3.0）年；體質量指數（BMI）17.2～26.2 kg/m2，其中A組（21.1±2.1）kg/m2，B組（21.6±2.7）kg/m2，C組（21.8±2.5）kg/m2。84例患者按用藥劑量不同分為A組23例、B組34例、C組27例，三組患者在年齡、不孕年限、BMI等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1用藥方法A組和B組患者在月經第3天分別口服來曲唑2.5、5.0 mg/d（芙瑞，江蘇恒瑞醫藥股份公司，批號：13082456，規格：每片2.5 mg），共5 d，C組患者于月經第3天頓服來曲唑20 mg。三組患者于月經第10天開始每天陰道超聲檢測卵泡發育情況，當最大卵泡直徑大于或等于18 mm時肌內注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）1萬U誘發排卵，HCG注射后的1～2 d為排卵日，囑患者于HCG注射24～48 h后同房。14 d后測血HCG，陽性則為生化妊娠，28～30 d后行陰道B超監測，宮內見胎心搏動為臨床妊娠。

1.2.2觀察指標監測三組患者促排卵治療期間血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、T等指標的變化，以及排卵率和周期妊娠率情況。

1.3統計學處理應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間均數比較采用方差分析；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

在月經第3天，三組患者內分泌激素值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。A、B、C三組患者服用來曲唑的總量分別為12.5、25.0、20.0 mg，隨著服用來曲唑總量的增加，在HCG注射日T均數值雖較月經第3天均有升高趨勢，但三組在HCG注射日的T均數值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與同組月經第3天比較，B組和C組HCG注射日T水平均升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；A組服用來曲唑的總量最少，在HCG注射日T水平雖也升高，但與同組月經第3天比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。三組LH、E2、排卵率和周期妊娠率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　三組患者促排卵治療期間臨床監測指標變化比較（±s）

表1　三組患者促排卵治療期間臨床監測指標變化比較（±s）

注：-表示無此項；與同組月經第3天同指標比較，t=-0.599，aP＞0.05；t=-5.338、-5.833，bP＜0.01。

組別A組B組C組F/χ2P n LH（U/L）月經第3天E2（pmol/L）T（nmol/L）LH（U/L）排卵日E2（pmol/L）T（nmol/L）565.47±70.24 545.63±52.53 557.69±79.01 0.041 0.881 23 34 27 --4.23±2.76 4.52±2.35 3.58±2.04 1.349 0.264 125.36±79.37 138.91±105.30 115.21±40.91 0.967 0.376 2.04±0.63 1.98±0.89 1.67±0.74 1.696 0.325 16.17±8.58 14.16±7.23 12.50±7.01 0.357 0.692 2.35±1.17a3.01±1.53b2.37±1.01b2.550 0.085排卵情況［n（%）］17（73.9）28（82.4）21（77.8）0.862 0.649周期妊娠［n（%）］2（8.7）8（23.5）5（18.5）2.778 0.249

3　討論

排卵障礙、高雄激素血癥是PCOS患者的主要特征，高水平的雄激素可以引起卵泡閉鎖，導致無排卵、不孕等［5］。因此，降低雄激素水平、促排卵是治療PCOS不孕患者的重要步驟。來曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶合成，減少雄激素向雌激素的轉化，使卵泡內雄激素暫時積聚，解除雌激素對下丘腦/垂體的負反饋抑制［6-7］，使卵泡刺激素（FSH）分泌增加，從而促進卵泡的發育。Vendola等［8］在動物實驗中發現，卵泡發育早期暫時的T增加可以增加卵泡募集。而蓄積的T又可通過刺激胰島素樣生長因子及多種內分泌、旁分泌因子的表達，共同協同促進卵泡的發育和排卵［9-11］。也有研究者認為，因來曲唑抑制雄激素向雌激素的轉化，可能導致患者雄激素水平進一步升高，使機體內分泌環境更失調，反而加重病情［2］。Cortinez等［12］研究發現，來曲唑組雄烯二酮和T水平顯著高于克羅米芬組。李紅真等［13］的研究也發現，在月經周期第8天來曲唑組雄烯二酮水平顯著高于克羅米芬組，雌激素水平低于克羅米芬組，但兩組在妊娠率方面無顯著性差異。胡顏霞等［14］研究者在許多大鼠PCOS實驗中，常常也是用來曲唑來造成高雄激素環境構建PCOS模型。

本研究觀察比較了3種常用劑量的來曲唑是否會引起雄激素的蓄積，造成內環境的失調，結果顯示，三組患者在HCG注射日血清T水平隨著服用來曲唑總量的增加有升高趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；而B組與C組比較，HCG注射日較月經第3天T水平均升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），A組服用來曲唑劑量最少，在HCG注射日T水平雖然也有升高，但與同組月經第3天比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。三組在HCG注射日的E2、LH水平，排卵率和周期妊娠率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

在本研究中，來曲唑劑量遠低于造模時使用的劑量，三組患者雖然在HCG注射日血清T水平均高于月經第3天，但三組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），且三組在E2、LH水平，排卵率、妊娠率方面比較，差異也無統計學意義。表明目前臨床上常用的來曲唑促排卵劑量并不會引起T的過度蓄積，造成機體內環境失調。而且從成本效益及胚胎安全性考慮，建議臨床上使用來曲唑對PCOS患者促排卵治療時應盡量選擇小劑量（2.5 mg/d×5d）。但本研究入組患者在給予來曲唑促排卵前均已將基礎激素水平調整至正常范圍，故對于使用來曲唑促排卵時T水平高的PCOS患者是否會加重內分泌激素水平失調尚需要進一步研究。另外，本研究中雌激素僅檢測了E2，雄激素僅檢測了T，對于來曲唑是否會引起其他雌雄激素水平的改變，還有待在今后的工作中進一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.027

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1009-5519（2016）20-3176-03

重慶市衛生局醫學科研基金資助項目（2010-2-323）。△

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（2016-04-15

2016-05-28）