腦出血患者IL-6與VEGF水平變化及其與神經功能的相關性分析

華力明，劉凌云，曾維軍

（湘南學院附屬醫院神經內科，湖南郴州423000）

腦出血患者IL-6與VEGF水平變化及其與神經功能的相關性分析

華力明，劉凌云，曾維軍

（湘南學院附屬醫院神經內科，湖南郴州423000）

目的探討腦出血（ICH）患者血清白介素-6（IL-6）與血管內皮生長因子（VEGF）水平變化及其與神經功能的相關性。方法選擇2015年1月至2016年1月在湘南學院附屬醫院神經內科治療的高血壓腦出血（HICH）患者45例作為觀察組，選擇同期在該院體檢中心體檢的有基礎疾病體檢者45例作為對照組。兩組均給予常規藥物治療。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測兩組血清IL-6、VEGF水平，比較治療前后患者血清IL-6、VEGF水平變化。采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）及日常生活活動能力（ADL）量表對兩組患者進行入院時及治療21 d后神經功能缺損程度及ADL評估并進行相關性分析。結果治療后觀察組患者血清IL-6水平明顯降低，VEGF水平明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）；ICH患者NIHSS評分與血清VEGF水平呈負相關（r＝-0.818 7，P＜0.01），但與IL-6水平呈正相關（r＝0.817 0，P＜0.01）；ADL量表評分與血清VEGF水平呈正相關（r＝0.825 6，P＜0.01），與IL-6水平呈負相關（r＝-0.822 3，P＜0.01）。結論VEGF可促進ICH患者神經功能恢復，IL-6可加重ICH患者神經功能損害。

腦出血；白細胞介素6；血管內皮生長因子；神經功能；酶聯免疫吸附測定

隨著高血壓患者的逐年增多，腦出血（ICH）患者的發病率、致殘率、病死率日益增加，嚴重危害人類的生命健康。近年來，卒中單元的成立、及早進行介入治療及神經功能康復鍛煉對ICH患者神經功能的恢復有了突破性的進展，然而如何最大限度地促進神經細胞再生修復，減少腦出血患者的繼發損傷，降低ICH患者致殘率一直是眾多學者研究的熱點問題。白介素-6（IL-6）是參與炎癥及免疫反應的炎性細胞因子，是參與人體免疫-神經-內分泌系統的關鍵因子，對中樞神經系統有神經營養保護和神經毒性的雙重作用，在缺血狀態下，高水平的IL-6參與了神經損傷［1］。血管內皮生長因子（VEGF）屬于神經營養因子，具有內皮細胞特性，是潛能的有絲分裂原，能促進內皮細胞的增殖與分化，可促進新生血管發生、受損血管恢復、側支循環建立，具有神經細胞親嗜性［2］。VEGF可促進內源性神經干細胞的增殖、分化、定向遷移，有助于神經功能的恢復［3］。本研究采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測高血壓腦出血（HICH）患者及同期健康體檢者血清IL-6、VEGF水平，比較治療前后兩組患者血清IL-6、VEGF水平變化，探討腦出血患者IL-6與VEGF水平變化及其與神經功能的相關性。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選擇2015年1月至2016年1月在湘南學院附屬醫院神經內科治療的高血壓腦出血（HICH）患者45例作為觀察組，其中男23例，女22例；年齡43～65歲，平均（54.00±6.75）歲；根據高血壓病史、發病時血壓水平、神經功能缺損程度、頭顱CT結果診斷HICH。同時選擇同期在湘南學院附屬醫院體檢中心體檢的健康體檢者45例作為對照組，其中男22例，女23例；年齡40～68歲，平均（53.60±6.86）歲。兩組患者均知情同意，且性別、年齡、基礎疾病等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2納入及排除標準患者均滿足中華醫學會第4次腦血管病學術會議規定的腦出血診斷標準，并符合下列條件者：（1）發病至入院時間為24 h內；（2）經頭顱CT證實，均為基底節區腦出血，出血量為10～15 mL，血腫未破入腦室；（3）呼吸、循環功能穩定。排除標準：（1）近2周內有感染者或入院后合并感染者；（2）半年內有手術、創傷及心、腦卒中病史者；（3）血管畸形、血管炎或凝血機制障礙所致腦出血者；（4）合并嚴重心、腦、腎疾病，癌癥，免疫系統疾病及激素治療者；（5）出血破入腦室及蛛網膜下腔出血者。以保證CT測定出血量的準確性。

1.2方法

1.2.1治療方案觀察組給予常規治療，包括脫水降低顱內壓［甘油果糖氯化鈉注射液（浙江天瑞藥業有限公司）、甘露醇注射液（上海華源長富藥業）］，控制血壓、血糖及給予H2受體拮抗劑，護腦，維持水、電解質平衡等。對照組給予常規治療，包括控制血壓、血糖等。

1.2.2檢測方法（1）血清IL-6、VEGF水平測定：入選病例均于入院時及治療后第21天后清晨抽取空腹肘靜脈血4 mL，室溫放置，離心后，保留上清液，放于-80℃低溫冰箱中保存待檢。應用ELISA法對IL-6、VEGF水平進行檢測。（2）神經功能缺損程度評分：采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）對觀察組患者進行入院時及治療21 d后進行評分。（3）日常生活活動能力（ADL）評分：采用ADL量表對觀察組患者進行入院時及治療21 d后進行評分。

1.3統計學處理應用SPSS18.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后血清IL-6水平比較治療后觀察組患者血清IL-6水平顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.01），但對照組治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后血清VEGF水平比較治療后觀察組患者血清VEGF水平顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表1　兩組患者治療前后血清IL-6水平比較（±s，pg/mL）

表1　兩組患者治療前后血清IL-6水平比較（±s，pg/mL）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01。

組別觀察組對照組n 治療前治療后45 45 86.78±21.23 28.21±6.71 70.21±20.21a28.62±5.98

表2　兩組患者治療前后血清VEGF水平比較（±s，pg/mL）

表2　兩組患者治療前后血清VEGF水平比較（±s，pg/mL）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01。

組別觀察組對照組n 治療前治療后45 45 233.24±59.32 160.24±42.20 527.38±90.34ab161.00±40.20

2.3觀察組血清VEGF、IL-6水平與NIHSS評分、ADL評分的相關性分析HICH患者神經功能缺損程度與血清VEGF水平呈負相關（r=-0.818 7，P＜0.01），與IL-6水平呈正相關（r=0.817 0，P＜0.01）；見圖1。HICH患者ADL與血清VEGF水平呈正相關（r=0.825 6，P＜0.01），與IL-6水平呈負相關（r=-0.822 3，P＜0.01）。見圖2。

圖1　血清VEGF、IL-6水平與NIHSS評分相關性

圖2　血清VEGF、IL-6水平與ADL評分相關性

3　討論

ICH屬大腦實質內自發性出血，主要是由于高血壓致小動脈硬化、腦血管破裂形成，又稱HICH。ICH是中老年人常見的急性腦血管病，是我國腦血管病中死亡率最高的臨床類型。然而，目前ICH的治療仍局限于內科保守脫水治療及外科手術清除血腫治療，治療方案較少，其研究也不如對缺血性腦血管疾病深入。

一方面，ICH后血腫周圍腦組織的繼發性損傷是導致神經功能惡化的主要原因，其中最重要的病理變化是繼發性腦水腫。腦水腫的形成原因極其復雜，血腫液中紅細胞溶解后血紅蛋白的釋放，炎性細胞因子的參與在腦水腫的形成過程中起重要作用，目前炎性細胞因子被認為是免疫反應中的基本介質，直接或間接地參與炎癥細胞的活化和浸潤［4-5］。細胞因子IL-6是一種重要的炎性細胞因子，可通過增強中性粒細胞的毒性，促進內皮細胞表達細胞間黏附分子，誘導化學趨化因子水平升高，使更多的炎癥細胞募集到病灶部位，從而加重炎性反應［6-7］。

另一方面，腦出血后機體存在自我修復過程，包括血管生成、內源性神經干細胞遷移分化、神經組織再生等［8-9］。在中樞神經系統中，VEGF不僅能夠促進內皮細胞增殖、促進血管生成，還具有保護神經元、抗細胞凋亡、促進神經組織再生的作用［10］。Jiang等［11］采用加入VEGF的培養基體外培養大鼠海馬區的神經干細胞（NSCs），發現添加了VEGF的培養基較未添加的培養基NSCs增殖的量更多且分化程度更好，說明VEGF可促進NSCs的增殖，并誘導NSCs的完整分化。有研究發現，VEGF在腦出血時表達上調，并呈動態變化趨勢，發揮促進血管生成和神經保護作用，與本研究結果一致［12］。

ICH后機體在應激下，一方面通過自身代償、促進保護性因子VEGF的表達，從而提高神經元抗損傷的能力，促進神經元的修復、再生、調節神經網絡的重建。另一方面炎性細胞因子IL-6水平升高，從而加重炎性反應。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清IL-6水平較治療前明顯降低，VEGF水平較治療前明顯升高（P＜0.01），且觀察組患者發病后血清IL-6、VEGF水平均較對照組顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）；HICH患者神經功能缺損程度與血清VEGF水平呈負相關（r=-0.818 7，P＜0.01），與IL-6水平呈正相關（r=0.817 0，P＜0.01）；HICH患者ADL與血清VEGF水平呈正相關（r=0.825 6，P＜0.01），與IL-6水平呈負相關（r=-0.822 3，P＜0.01），表明VEGF可促進HICH患者神經功能恢復，IL-6可加重HICH患者神經功能損害，與Ewen等［5］研究結果一致。

總之，對ICH患者IL-6、VEGF水平的影響因素及其確切機制尚需進一步探討。抑制危險性因子IL-6水平的升高及促進保護性因子VEGF的提高，可以從分子水平上極大地提高ICH患者神經功能的恢復。

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Change of IL-6 and VEGF levels in patients with intracerebral hemorrhage and analysis on their correlation with neural functions

Hua Liming，Liu Lingyun，Zeng Weijun
（Department of Neurology，Affiliated Hospital of Xiangnan College，Chenzhou，Hunan 423000，China）

ObjectiveTo investigate the change of serum interleukin-6（IL-6）and vascularendothelial growth factor（VEGF）levels in the patients with intracerebralhemorrhage（ICH）and their correlation with the neural functions.MethodsFortyfive cases of ICH hospitalized in the neurology department of our hospital from January 2015 to January 2016 were selected as the observation group and contemporaneously 45 individuals undergoing the physical examination served as the control group.The two groups were given the conventional therapy.ELISA was adopted to detect serum IL-6 and VEGF levels in the two groups.Their changes were compared between before and after treatment.The neurological functions impairment condition at admission and on 21 d after treatment was evaluated by adopting the National Institutes of Heath Stroke Scale（NIHSS）and the activity of daily living（ADL）.Moreover the correlation analysis was performed.ResultsThe serum IL-6 level after treatment in the observation group was significantly decreased，while the VEGF level was significantly increased，the difference was statistically significant（P＜0.01）；the NIHSS score in the ICH patients was negatively correlated with the serum VEGF level（r＝-0.818 7，P＜0.01），but positively correlated with the IL-6 level（r＝0.817 0，P＜0.01）；the ADL scale score was positively correlated with the serum VEGF level（r＝0.825 6，P＜0.01）and negatively correlated with the IL-6 level（r＝-0.822 3，P＜0.01）.ConclusionVEGF may promote the recovery of neural functions in the patients with ICH and IL-6 may aggravate their neural damage.

Intracerebral hemorrhage；Interleukin-6；Vascularendothelial growth factor；Enzyme-linked immunosorbent assay

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.013

A

1009-5519（2016）19-2974-03

華力明（1960-），碩士研究生，主任醫師，主要從事腦血管疾病方面的研究。

（2016-05-22）