鹽酸伊達比星有關物質研究的新發現

陳爽，張舒

（浙江省食品藥品檢驗研究院，浙江杭州310014）

鹽酸伊達比星有關物質研究的新發現

陳爽，張舒

（浙江省食品藥品檢驗研究院，浙江杭州310014）

目的提高鹽酸伊達比星產品質量控制水平。方法色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相為甲醇-0.1%磷酸溶液（57∶43），檢測波長為254 nm。結果通過改進鹽酸伊達比星有關物質的檢測方法，發現了1個新雜質。同時，在市售產品檢測中發現了1個含量高達1.0%的新雜質。結論新發現的雜質會直接影響產品質量合格與否的判定。

鹽酸伊達比星；有關物質；新雜質

鹽酸伊達比星為蒽環霉素類抗癌藥，臨床用于治療包括乳癌、淋巴癌、骨髓癌、非霍奇金淋巴癌等各種癌癥。其劑型為注射用粉針，市售有原研廠家A的進口產品及國內廠家B的仿制產品。鹽酸伊達比星我國現行的國家標準為YBH01842011，美國藥典（USP35-NF30）和日本藥典（JP16）均有收載［1-3］。根據國家藥典委員會《關于安排2014年化藥標準提高品種任務的通知》的任務安排，我院承擔了鹽酸伊達比星質量標準提高工作。本研究中在現有標準檢測方法基礎上改善色譜條件，提高了鹽酸伊達比星雜質的檢出率，在市售產品中新發現了1個高達1.0%的新雜質，直接影響產品質量合格與否的判定。

1　儀器與試藥

1.1儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀。

1.2試藥

鹽酸伊達比星對照品（USP對照品，批號為1335701，含量為95.5%）；雜質對照品：雜質A（4-去甲基-鹽酸柔紅霉素）、雜質B（13-二亞甲基縮酮-鹽酸伊達比星）、雜質C（4-去甲氧基-柔紅霉素酮）、雜質E（鹽酸柔紅霉素）均由輝瑞制藥（無錫）有限公司提供；鹽酸伊達比星（廠家A，批號13013FR332，13011ER332；廠家B，批號F131201，F131202）；注射用鹽酸伊達比星（廠家A，批號2YE002P，3YP0021；廠家B，批號120501，120601，130601）；甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其他試劑均為分析純。

2　方法與結果

2.1色譜條件

研究比較了4種方法的色譜條件，詳見表1。

2.2溶液制備

取供試品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每1 mL含鹽酸伊達比星0.2 mg的溶液，作為供試品溶液。

取鹽酸伊達比星對照品約20 mg，精密稱定，置10 mL容量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備液。取雜質A，B，C，E各10 mg，分別置100 mL容量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為各自的雜質對照品貯備液。

表1　鹽酸伊達比星有關物質測定的色譜條件

取雜質對照品貯備液各2.0 mL和對照品貯備液10.0 mL，置100 mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，制成每1 mL中含鹽酸伊達比星0.2 mg與A，B，C，E各雜質各2 μg的溶液，作為混合對照品溶液。

2.3有關物質檢測方法比較

取混合對照品溶液及供試品溶液，照2.1項下各色譜條件檢測。結果如下。

方法1：各雜質峰與主峰間分離度良好，經雜質定位發現混合對照品溶液中檢出一未知色譜峰（相對保留時間約為0.92，雜質D），經供試品溶液檢測，在廠家A的樣品中均檢出了雜質D，廠家B樣品未發現雜質D。色譜圖見圖1。

圖1　方法1高效液相色譜圖

方法2：各雜質峰與主峰間分離度良好，但雜質C與雜質E無法很好分離，混合對照品溶液及供試品溶液中均無法檢出新雜質D。典型色譜圖譜見圖2A。

方法3：雜質A與主峰無法分離，混合對照品溶液及供試品溶液中均無法檢出雜質D。典型圖譜見圖2B。

方法4：各雜質峰與主峰間分離度良好，但混合對照品溶液及供試品溶液中均無法檢出雜質D。色譜圖譜見圖2C。

圖2　方法2-4混合對照品溶液的典型色譜圖

2.4樣品有關物質檢測

取9批樣品，照2.1項下方法制備供試品溶液，依方法1、方法3項下色譜條件測定，結果見表2。國家標準有關物質限度要求“單個雜質≤1.0%，雜質總量≤2.0%”，USP標準有關物質限度要求“單個雜質≤1.0%，雜質總量≤2.0%”。依方法1檢測，廠家A的樣品檢出的新雜質（雜質D）以現有標準限度要求，大部分不合格。

3　討論

3.1雜質D

雜質D為本次標準提高質量研究中新發現的雜質，自定義命名為雜質D。經DAD紫外掃描顯示，雜質D的紫外吸收圖譜與伊達比星基本一致。進一步的質譜分析顯示，雜質D的相對分子質量與伊達比星相同。文獻調研發現，伊達比星在合成過程中要經過一步縮合反應，故會產生一對對映體。綜上分析，初步認為雜質D可能為伊達比星的對映異構體。

表2　樣品有關物質測定結果（%）

3.2色譜柱的選擇

方法1的色譜條件下，色譜柱的選擇對雜質D的檢出存在較大的影響。試驗結果表明，采用150 mm柱長的色譜柱時，雜質D湮沒在主峰中無法檢出，只有采用250 mm柱長的色譜柱時，才能將雜質D從主峰中分離。

3.3有關物質的測定

按改善的有關物質方法測定，市售廠家A的原料藥及制劑中均檢出了1個高達1.2%的未知雜質，而此雜質在現有標準方法下均無法檢出。在未明確鑒定該雜質前，為避免產品的潛在風險，建議廠家采取必要措施控制風險。另外，因USP對照品中也檢出該未知雜質，而USP方法自身無法檢出該雜質，因此鹽酸伊達比星USP對照品的標示含量有可能不準確。

［1］YBH01842011，國家食品藥品監督管理局國家藥品標準［S］.

［2］The United States Pharma copeial Corention.USP35-NF30［M］. U.S.Pharmacopeia，2011：3 475-3 476.

［3］Society of Japanese Pharmacopoeia.JP16［M］.French and European Publication Inc，2015：945-946.

［4］YBH01732005，國家食品藥品監督管理局國家藥品標準［S］.

［5］JX20000015，進口藥品注冊標準［S］.

［6］YBH05422004，國家食品藥品監督管理局國家藥品標準［S］.

New Discovery in Idarubicin Hydrochloride-Related Substances

Chen Shuang，Zhang Shu
（Zhejiang Institute for Food and Drug Control，Hangzhou，Zhejiang，China310014）

ObjectiveTo improve the product quality control of idarubicin hydrochloride.MethodsThe separation was performed on a C18column with a mixture of methanol and 0.1%phosphoric acid solution（57∶43）.The UV detection wavelength was 254 nm. ResultsA new impurity was found by an improved HPLC method for related substance in idarubicin hydrochloride，and the content rate of the new impurity found in the samples from marketing was as high as 1.0%.ConclusionThe new found impurity can directly affect the quality of the product.

idarubicin hydrochloride；related substance；new Impurity

TQ460.7；R927.11；R979.1

A

1006-4931（2016）17-0029-03

陳爽，碩士研究生，主管藥師，研究方向為藥品檢驗及化學藥品質量控制，（電子信箱）credear@ 126.com。

（2016-04-20；

2016-06-06）