米力農(nóng)和左西孟旦對(duì)失代償心力衰竭患者腦利鈉肽水平和心功能的影響比較

李雅男，蘇鵬宇

（1.河北省尚義縣醫(yī)院心內(nèi)科，河北張家口076750；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北唐山063000）

米力農(nóng)和左西孟旦對(duì)失代償心力衰竭患者腦利鈉肽水平和心功能的影響比較

李雅男1，蘇鵬宇2

（1.河北省尚義縣醫(yī)院心內(nèi)科，河北張家口076750；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北唐山063000）

目的比較米力農(nóng)和左西孟旦對(duì)失代償心力衰竭患者腦利鈉肽（BNP）水平和心功能的影響。方法將89例失代償心力衰竭患者采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為A組和B組，所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括硝酸甘油、利尿藥、 腎上腺素受體阻斷藥、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥及擴(kuò)血管藥等，在此基礎(chǔ)上，A組和B組分別聯(lián)合米力農(nóng)和左西孟旦治療，比較兩組治療前及治療72 h BNP水平和心功能指標(biāo)。結(jié)果治療后72 h后，A組BNP水平由基線的（1 619.6±207.4）pg/mL降至（911.8±142.9）pg/mL，B組由基線的（1 682.6±241.3）pg/mL降至（617.4±92.5）pg/mL（P＜0.05），B組BNP水平明顯低于A組（P＜0.05）。B組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）指標(biāo)均較A組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組總有效率為82.22%，優(yōu)于A組的63.64%（P＜0.05）。A組惡性心律失常發(fā)生率為0（0/45），低于A組的18.18%（8/44）；兩組惡性心率失常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=8.628，P=0.008）。結(jié)論左西孟旦在降低失代償心力衰竭腦利鈉肽水平、改善心功能方面效果優(yōu)于米力農(nóng)，而且安全性高于米力農(nóng)，但遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步觀察。

米力農(nóng)；左西孟旦；失代償心力衰竭；腦利鈉肽；心功能；影響

失代償心力衰竭治療的基本原則是減輕心臟前后負(fù)荷和水潴留，增強(qiáng)心肌收縮力以緩解臨床癥狀，改善預(yù)后并提高患者的生活質(zhì)量［1］。米力農(nóng)是臨床常用的正性肌力藥物，研究證明其引起的血管和心臟變化對(duì)肺、外周循環(huán)和冠脈血流均有一定的作用，對(duì)治療心力衰竭有較好價(jià)值［2］。左西孟旦為新型非洋地黃類正性肌力藥物，是對(duì)肌鈣蛋白C有高親和力的鈣離子增敏劑。大量臨床試驗(yàn)證明，左西孟旦優(yōu)于傳統(tǒng)強(qiáng)心藥物，且心力衰竭指南也將其作為Ⅱa類建議推薦應(yīng)用［3］。本研究中在基礎(chǔ)治療同時(shí)分別應(yīng)用米力農(nóng)和左西孟旦治療失代償心力衰竭患者，對(duì)兩種藥物治療前后腦利鈉肽（BNP）水平、心功能變化和不良反應(yīng)進(jìn)行了比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：紐約心功能分級(jí)（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意后實(shí)施。

排除標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓（SBP）＜90 mmHg或＞180 mmHg；感染性心內(nèi)膜炎、心源性休克、急性心肌炎、惡性心律失常、心包疾病；肺源性心臟病；嚴(yán)重肝腎功能不全。

終止標(biāo)準(zhǔn)：因病情惡化而需行電復(fù)律、心肺復(fù)蘇、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏者等特殊治療；出現(xiàn)急性腦血管意外或其他重要器官嚴(yán)重并發(fā)癥；出現(xiàn)可能與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；死亡。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2016年3月心內(nèi)科收治的失代償心力衰竭患者89例，采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，A組44例，B組45例。兩組患者基線資料、病因、用藥史等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

項(xiàng)目平均年齡（歲）平均心率（次/分）平均S B P（m m H g）平均D B P（m m H g）原發(fā)疾病［例（%）］冠心病擴(kuò)張型心肌病其他合并癥［例（%）］高血壓高脂血癥糖尿病用藥史［例（%）］阻滯劑A C E I / A R B地高辛A組（n = 4 4）6 7 . 7 ± 1 0 . 8 8 9 . 5 ± 1 0 . 9 1 3 3 . 6 ± 1 4 . 2 8 0 . 9 ± 8 . 3 B組（n = 4 5）6 8 . 5 ± 1 1 . 2 9 0 . 3 ± 1 2 . 8 1 3 5 . 7 ± 1 2 . 9 8 1 . 5 ± 9 . 7統(tǒng)計(jì)值0 . 2 1 9 0 . 5 7 1 0 . 4 5 9 0 . 4 7 6 0 . 3 0 4 P值0 . 8 2 6 0 . 6 1 8 0 . 7 0 8 0 . 6 9 3 0 . 7 1 6 3 0（6 8 . 1 8）9（2 0 . 4 5）5（1 1 . 3 7）3 0（6 6 . 6 7）9（2 0 . 0）6（1 3 . 3 3）2 3（5 2 . 2 7）9（2 0 . 4 5）1 5（3 4 . 0 9）2 5（5 5 . 5 6）1 0（2 2 . 2 2）1 7（3 7 . 7 8）0 . 9 4 0 0 . 6 2 5 0 . 9 4 7 0 . 3 1 6 0 . 6 7 2 0 . 3 0 9 2 7（6 1 . 3 6）2 5（5 6 . 8 2）5（1 1 . 3 6）2 6（5 7 . 7 8）2 7（6 0 . 0 0）4（8 . 8 9）0 . 6 0 1 0 . 9 4 2 0 . 5 9 1 0 . 6 9 4 0 . 3 1 5 0 . 6 9 8

1.2方法

所有患者入院后均根據(jù)心力衰竭治療指南給予基礎(chǔ)治療，包括鎮(zhèn)靜、吸氧等一般治療；利尿劑（呋塞米）、血管擴(kuò)張劑（地巴唑）、β腎上腺素受體阻斷藥（美托洛爾）、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（替米沙坦）及硝酸甘油等藥物治療。A組給予負(fù)荷劑量的米力農(nóng)注射液（山東魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970051，規(guī)格為每支5 mL∶5 mg）50 μg/kg，在不小于10 min的時(shí)間靜脈注射，再以0.375 μg/（kg·min）靜脈勻速泵入，1 h后增加至0.50 μg/（kg·min），并維持治療23 h停藥。B組予負(fù)荷劑量的左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100043，規(guī)格為每支5 mL∶12.5 mg）12 μg/kg，在不小于10 min的時(shí)間靜脈注射，再以0.1 μg/（kg·min）靜脈勻速泵入，1 h后增加至0.2 μg/（kg·min），并維持治療23 h停藥。治療或觀察期患者如出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓、休克、快速室上性心律失常等情況，及時(shí)給予臨床干預(yù)。1.3觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

入院當(dāng)天、治療后72 h采集肘靜脈血4 mL，采用放免分析法檢測(cè)BNP水平；同時(shí)行床旁邊超聲檢查心功能相關(guān)指標(biāo)，包括LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、每搏輸出量（SV）。記錄用藥期間低血壓、惡性心律失常發(fā)生率。

臨床療效：有效，治療72 h后，體征明顯好轉(zhuǎn)，并符合以下條件之一，LVEF與治療前比較增加≥25%或恢復(fù)正常，或SV與治療前比較增加≥25%或恢復(fù)正常；進(jìn)步，治療72 h后，體征有所好轉(zhuǎn)，并符合以下條件之一，LVEF較治療前增加5%～25%，或SV較治療前增加5%～25%；無(wú)效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1BNP水平

治療前，兩組患者BNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療72 h后，A組BNP水平由基線的（1 619.6±207.4）pg/mL降至（911.8±142.9）pg/mL，B組由基線的（1 682.6±241.3）pg/mL降至（617.4± 92.5）pg/mL（P＜0.05），B組BNP水平明顯低于A組（P＜0.05）。詳見表2。

表2　兩組患者BNP水平變化比較（±s，pg/mL）

表2　兩組患者BNP水平變化比較（±s，pg/mL）

組別A組（n = 4 4）B組（n = 4 5）t值P值治療前1 6 1 9 . 6 ± 2 0 7 . 4 1 6 8 2 . 6 ± 2 4 1 . 3 0 . 0 8 3 0 . 9 8 6治療7 2 h后9 1 1 . 8 ± 1 4 2 . 9 6 1 7 . 4 ± 9 2 . 5 4 . 1 4 7 0 . 0 2 9前后差值7 0 7 . 8 1 0 6 5 . 2 t值7 . 6 3 1 1 2 . 0 4 8 P值0 . 0 1 3 0 . 0 0 0

2.2心功能

治療前，兩組患者LVEF，SV，LVDD差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療72 h后，A組LVEF，SV較治療前有明顯提高（P＜0.05），LVDD較治療前無(wú)明顯變化（P＞0.05）；B組LVEF，SV較治療前有明顯提高，LVDD較治療前明顯減少（P＜0.05），可見，B組LVEF， SV，LVDD改善均較A組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3療效和安全性

臨床療效結(jié)果見表4。B組總有效率為82.22%（37/45），明顯優(yōu)于A組的63.64%（28/44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組低血壓、惡性心律失常發(fā)生率分別為4.55%（2/44）、18.18%（8/44）；B組發(fā)生率分別為6.67%（3/45）、0（0/45），兩組惡性心律失常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.628，P=0.008）。

表3　兩組患者心功能相關(guān)指標(biāo)變化比較（±s）

表3　兩組患者心功能相關(guān)指標(biāo)變化比較（±s）

注：與治療前比較， P＜0.05。

組別L V E F（%）L V D D（m m）S V（m L）A組（n = 4 4）B組（n = 4 5）t值P值治療前2 8 . 8 ± 5 . 9 2 8 . 1 ± 6 . 7 2 0 . 5 3 7 0 . 6 7 2治療后7 2 h 3 6 . 7 ± 7 . 3 4 4 . 5 ± 8 . 8 6 . 2 6 1 0 . 0 8 1治療前6 0 . 0 ± 9 . 8 6 0 . 2 ± 1 0 . 7 0 . 6 8 3 0 . 6 1 9治療后7 2 h 5 9 . 8 ± 9 . 6 5 8 . 7 ± 9 . 3 3 . 5 8 7 0 . 0 4 2治療前5 6 . 4 ± 1 0 . 2 5 5 . 9 ± 1 0 . 7 0 . 3 6 4 0 . 7 9 3治療后7 2 h 6 6 . 8 ± 1 1 . 7 7 8 . 6 ± 1 6 . 4 5 . 1 7 2 0 . 1 0 7

表4　兩組患者臨床療效比較［例（%）］

3　討論

心力衰竭發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，主要表現(xiàn)為器官組織灌注不足，并伴有體循環(huán)或肺循環(huán)淤血癥狀。至今為止其病因仍未完全闡明，目前多認(rèn)為與心室重塑、細(xì)胞因子系統(tǒng)激活和神經(jīng)內(nèi)分和有關(guān)［5-6］。失代償心力衰竭為心血管急危重癥，患者預(yù)后差，常需反復(fù)住院，不僅治療費(fèi)用高，而且如果治療不及時(shí)，還可導(dǎo)致患者死亡，是心臟不良事件發(fā)生的主要原因之一。

提高心肌肌力是失代償心力衰竭治療的措施之一，其目的得提升心臟射血能力，以滿足組織細(xì)胞的血液供應(yīng)［7］。傳統(tǒng)的正性肌力藥主要是洋地黃類藥物和腎上腺素受體興奮劑等，但由于洋地黃藥物治療窗狹窄，過(guò)量使用會(huì)導(dǎo)致中毒、患者耐受性差等，因此臨床應(yīng)用有明顯局限性［8］。

米力農(nóng)為磷酸二酯酶抑制劑，與洋地黃的作用特點(diǎn)不同。藥物機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性與磷酸二酯酶Ⅲ的脂化部分結(jié)合，抑制cAMP降解，從而增加血液中cAMP濃度，激活依賴cAMP蛋白激酶，增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，發(fā)揮正性肌力作用。同時(shí)，米力農(nóng)還可增加心輸出量，降低心臟前、后負(fù)荷，松弛血管平滑肌，擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管的作用。蔣伏平等［9］對(duì)72例老年充血性心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予米力農(nóng)治療，并與80例僅采用常規(guī)治療的對(duì)照組患者進(jìn)行比較結(jié)果顯示，治療后研究組患者N氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）下降幅度大于對(duì)照組，心功能改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，作用機(jī)制是與肌鈣蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，達(dá)到提高心肌收縮力的目的。其最大特點(diǎn)是只會(huì)增強(qiáng)心肌的收縮力，而對(duì)鈣離子的負(fù)荷和心肌舒張功能無(wú)明顯影響，同時(shí)該藥不增加心肌耗氧量，不會(huì)損傷心肌細(xì)胞，因此可避免發(fā)生心律失常［10-12］。

本研究結(jié)果顯示，左西孟旦組發(fā)生低血壓3例，無(wú)1例出現(xiàn)惡性心律失常，兩組惡性心率失常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明左西孟旦安全性高于米力農(nóng)。目前心力衰竭的療效評(píng)估方法主要根據(jù)NYHA分級(jí)、臨床癥狀和（或）體征改善情況、6 min步行距離及心功能相關(guān)指標(biāo)，如LVEF，SV，LVDD等［13］。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦組治療72 h后LVEF，SV，LVDD指標(biāo)改善情況均優(yōu)于米力農(nóng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明左西孟旦在改善患者心功能方面的作用優(yōu)于米力農(nóng)。

BNP為神經(jīng)激素，主要由心室肌細(xì)胞分泌，當(dāng)心室壁張力增加時(shí)，心室肌細(xì)胞受牽拉剌激，就會(huì)合成BNP和NT-proBNP，并釋放入血循環(huán)，發(fā)揮舒張血管、利尿、利鈉、對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的生物學(xué)作用。在心功能不全時(shí)，BNP和NT-proBNP具有極高的敏感性和特異性［14-15］，是目前臨床公認(rèn)的診斷和評(píng)價(jià)心力衰竭患者預(yù)后的客觀有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦治療72 h后BNP水平由基線的（1682.6±241.3）pg/mL降至（617.4±92.5）pg/mL，降低幅度明顯大于米力農(nóng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)72 h療效評(píng)價(jià)顯示，左西孟旦總有效率為82.22%，高于米力農(nóng)的63.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明左西孟旦在提高療效，改善患者預(yù)后方面作用優(yōu)于米力農(nóng)。

綜上所述，正性肌力藥左西孟旦對(duì)降低失代償心力衰竭患者腦利鈉肽水平，改善心功能的作用方面效果優(yōu)于米力農(nóng)，且安全性好。但本研究結(jié)果存在一定的局限性，研究方法為單中心臨床試驗(yàn)，難免產(chǎn)生系統(tǒng)性偏倚，再加這樣本量較少、研究時(shí)間短，未對(duì)患者進(jìn)行隨訪，因此兩種藥物對(duì)患者的遠(yuǎn)期影響還需進(jìn)一步觀察。

［1］王嬌，朱濤，張維，等.托伐普坦改善失代償期冠心病心力衰竭患者心臟功能的臨床研究［J］.西部醫(yī)學(xué)，2015，27（12）：1 796-1 798，1 802.

［2］朱海霞.米力農(nóng)與美托洛爾治療老年充血性心力衰竭的療效對(duì)比及相關(guān)影響因素［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（18）：4 413-4 415.

［3］殷泉忠，崔俊友，鄭若龍，等.左西孟旦治療慢性心力衰竭急性失代償患者的臨床觀察［J］.江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，22（5）：448-451.

［4］王俊偉，羅莉麗.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合米力龍對(duì)慢性肺心病失代償期患者療效及血液流變學(xué)的影響［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（15）：5-7，22.

［5］陳小設(shè)，黃登鵬，王少軍，等.新活素治療不同水平NT-proBNP的急性失代償心力衰竭患者療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2010，12（3）：427-428.

［6］殷泉忠，鄭若龍，陳新軍，等.重組人腦鈉肽治療失代償性心力衰竭的療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（37）：60-61.

［7］楊靖，任雨笙，厲娜，等.托伐普坦治療合并低鈉血癥及利尿劑抵抗的心力衰竭［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（10）：1 133-1 137.

［8］張立博.重組人腦鈉肽在急性左心衰患者中的臨床應(yīng)用研究［J］.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（6）：549-551.

［9］蔣伏平，龔和禾，陳霓紅，等.米力農(nóng)對(duì)老年充血性心力衰竭患者心功能及血漿NT-pro-BNP水平的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，12（33）：6 250-6 251.

［10］孫俊麗，鄭有光，陳葉柔，等.左西孟旦治療老年急性失代償性心力衰竭的療效［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35（20）：5 770-5 771.

［11］Watanabe H，Kajimoto K，Kawana M.Combination therapy with PDE 111 inhibitor for heart failure［J］.Nihon Rinsho，2007，65（5）：134-139.

［12］Delaney A，Bradford C，MeCaffrey J，et al.Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure：a meta-analyses of randomized controlled trials［J］.Int J Cardiol，2010，138（3）：281-289.

［13］王海燕，王海霞，尹黎英，等.小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾對(duì)慢性心力衰竭患者血漿N-末端腦鈉肽前體C反應(yīng)蛋白水平及心功能的影響［J］.中國(guó)藥物與臨床，2015，15（4）：532-533.

［14］洪旭林，汪和中.老年慢性心力衰竭患者血清N末端-腦鈉肽前體水平與心功能相關(guān)性研究［J］.中國(guó)臨床保健雜志，2013（5）：482-483.

［15］張艷芳，張興平.收縮性心力衰竭患者血清N末端-腦鈉肽前體水平檢測(cè)分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（32）：82-83.

Effect of Milrinone and Levosimendan on the Brain Natriuretic Peptide Level and Cardiac Function in Patients with Decompensated Heart Failure

Li Yanan1，Su Pengyu2
（1.Department of Cardiology，Shangyi County Hospital，Zhangjiakou，Hebei，China076750；2.Department of Cardiology，Affiliated Hospital of North China University of Technology，Tangshan，Hebei，China063000）

ObjectiveTo compare the effect of milrinone and levosimendan on the brain natriuretic peptide level and cardiac function in patients with decompensated heart failure.Methods89 cases of patients with decompensated heart failure from January 2015 to March 2016 cardiology were selected and randomly divided into two groups by using hidden numbers.All patients were given conventional treatment after admission，including nitroglycerin，diuretic，beta adrenergic receptor blockers，angiotensin II receptor blockers and expansion blood vessel，etc.On this basis，group A and B were respectively given treatment of milrinone and leosimendan.The brain natriuretic peptide levels and heart function of the two groups before and after 72 h treatment were compared.ResultsAfter 72 h，the baseline BNP level of group A dropped from（1 619.6±207.4）pg/mL to（911.8±142.9）to pg/mL，group B dropped from（1 682.6± 241.3）pg/mL to（617.4±92.5）pg/mL（P＜0.05），and the BNP level in group B was obviously lower than group A（P＜0.05）. The LVEF，SV，LVDD indexes of group B was obviously lower than group A，the difference had statistical significance（P＜0.05）.The total effective rate of group B was 82.22%，which was better than 63.64%of group A（P＜0.05）.The incidence rate of malignant arrhythmia was 0（0/45）in group B，which was lower than 18.18%（8/44）in group A；The incidence of malignant arrhythmia similar between the two groups was statistically significant（χ2=8.628，P=0.008）.ConclusionLeosimendan has better effect on lowering brain natriuretic peptide level and improving heart function in the decompensated heart failure than milrinone，and it has higher safety than milrinone.The long-term clinical efficacy remains to be further observed.

milrinone；levosimendan；decompensated heart failure；brain natriuretic peptide；heart function；effect

R969.4；R972+.1

A

1006-4931（2016）17-0053-04

李雅男（1972-），男，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)樾牧λソ咴\治，（電子信箱）1195895321@ qq.com。

（2016-04-22）