普萘洛爾與阿替洛爾治療嬰兒血管瘤的比較研究

王琦 向波 吉毅 李福玉 徐志誠 鐘麟

610041成都，四川大學華西醫院小兒外科

普萘洛爾與阿替洛爾治療嬰兒血管瘤的比較研究

王琦 向波 吉毅 李福玉 徐志誠 鐘麟

610041成都，四川大學華西醫院小兒外科

目的評價普萘洛爾與阿替洛爾治療嬰兒血管瘤的療效與安全性。方法年齡5～24周的嬰兒血管瘤患兒75例，分為普萘洛爾組（30例）與阿替洛爾組（45例）。普萘洛爾組給予普萘洛爾2 mg/kg，每天分3次口服；阿替洛爾組給予阿替洛爾1 mg/kg，每天1次口服。兩組均連續服藥24周，并于治療后第1、4、12、24周進行隨訪，記錄不良反應，并對治療24周前后的瘤體情況進行血管瘤活躍度評分以評價療效。結果在普萘洛爾組中，達到瘤體消退滿意的患兒為70%（21/30），阿替洛爾組中達到瘤體消退滿意的患兒為75.6%（34/45），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。普萘洛爾組中1例患兒因嚴重氣道高反應性而停藥導致治療失敗。阿替洛爾組中1例患兒因出現藥物抵抗而治療失敗。兩組相比，普萘洛爾組患兒出現胃腸道反應、中樞神經系統不良反應及肢端發涼、細支氣管炎合并氣道高反應性的比例更高（P＜0.05）。兩組中均未出現低血壓、低血糖及心動過緩。結論阿替洛爾治療嬰兒血管瘤的療效與普萘洛爾相仿，但阿替洛爾的不良反應更少。

血管瘤；兒童；普萘洛爾；阿替洛爾；療效比較研究

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是一種好發于頭面頸部的良性腫瘤，在新生兒的發病率4% ～ 10%［1?3］。約80%的IH會自行消退，但部分瘤體在消退前所致的外貌缺陷，以及消退后導致的皮膚松弛、色素沉著、瘢痕形成及纖維脂肪組織沉積等情況，常給患兒家庭帶來沉重的精神負擔。而另外20%IH被稱為難治性IH，常生長在要害部位，或因出血、潰瘍，或因生長迅速、面積較大而影響器官的功能，甚至危及患兒生命［4?6］。2008 年，Léauté?Labrèze等［7］首次報道普萘洛爾治療IH療效顯著，但作為一種脂溶性的非選擇性β受體阻滯劑，普萘洛爾所帶來的不良反應如：睡眠障礙、氣道高反應性以及腹瀉等也逐漸引起重視［8?10］。因此我們設想：水溶性的選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾，是否有普萘洛爾相似的療效而不良反應更少？本研究對普萘洛爾與阿替洛爾治療IH的療效及安全性進行對比觀察。

資料與方法

一、臨床資料

2014年6月至2015年11月在四川大學華西醫院小兒外科門診就診的IH患兒75例，根據患兒首診日期的不同，并遵照患兒家屬的意愿分別使用普萘洛爾或阿替洛爾進行治療，定期門診隨訪，隨訪時間為開始治療時以及規律治療后的1、4、12、24周。本研究通過本院醫學倫理委員會批準，患兒家屬均簽署知情同意書。

二、納入及排除標準

納入標準：IH患兒首診年齡5～24周，并確診為增殖期，未經治療過的淺表性或混合性IH［6］；頭面部IH瘤體直徑≥1.5 cm，軀體及四肢瘤體直徑≥3.0 cm，或瘤體≥1.5 cm但有潰瘍形成。排除標準：患兒合并其他需使用糖皮質激素治療的疾病；患兒合并嚴重心臟畸形、房室傳導阻滯、心動過緩、哮喘、PHACE綜合征或LUMBAR綜合征［11?12］；患兒合并有肝臟血管瘤或全身多發性血管瘤（≥3處）等。

三、方法

治療前行心電圖和（或）超聲心動圖及隨機血糖等檢查以排除禁忌證。普萘洛爾組治療方案：第1周，1 mg·kg?1·d?1；第2 ～ 24周，2 mg·kg?1·d?1，每日間隔6～8 h分3次口服。阿替洛爾組治療方案：第1周，0.5 mg·kg?1·d?1；第2 ～ 24周1 mg·kg?1·d?1，每日1次口服［8］。每次隨訪時均對患兒的隨機血糖、心電圖及血壓等指標進行監測，記錄藥物相關不良反應的發生情況，對患兒IH瘤體情況進行評分，并拍攝瘤體的照片。同時根據患兒體重變化調整藥物劑量。從規律用藥的第4周開始，根據瘤體評分初步評估療效，并以最終治療24周前后的評分之差作為最終的療效判定值。

四、療效及不良反應的評價

使用2011年由Janmohamed及其團隊提出的血管瘤活躍度評分（The hemangioma activity score，HAS）［13?14］，對患兒治療24周前后的瘤體情況進行評分。具體評分內容如下。

1.瘤體膨脹程度及體積變化評分（h1）：①瘤體腫大膨起且表面張力較高（6分）；②瘤體腫大膨起但表面張力較小，或與初診時相比瘤體有所縮小但程度＜50%（4分）；③與初診時相比瘤體體積縮小程度≥50%（2分）；④與初診時相比，病變處皮膚平坦無包塊或瘤體完全消失（0分）。初診時即為平坦無明顯包塊的IH，可省略此項評分。

2.瘤體顏色及其變化評分（h2）：①瘤體全部呈鮮紅色/亮紅色（5分）；②僅瘤體邊緣呈鮮紅色/亮紅色而其余部分瘤體呈其他顏色（4分）；③瘤體整體/局部呈暗紅色/紫紅色，或僅瘤體邊緣呈暗紅色（3分）；④瘤體整體/局部呈藍色，或深部血管瘤的表面皮膚局部/整體呈藍色（2分）；⑤瘤體整體/局部呈灰白色或蒼白色（1分）；⑥瘤體局部/整體恢復正常皮膚的顏色（0分）。當瘤體不同部分呈現不同顏色時，可按以上標準進行多次計分。

3.瘤體潰瘍程度評分（h3）：①瘤體表面完整無潰瘍（0分）；②瘤體有潰瘍且面積≤1 cm2（0.5分）；③潰瘍面積1～25 cm2（1分）；④潰瘍面積≥25 cm2（2分）；根據1、2項總分及計分次數得出平均值h′，h′=（h1+h2）/計分次數。再將h′與第3項潰瘍評分（h3）相加即 得 出最終 HAS評 分（HAS=h′+h3）［13?14］。圖1中阿替洛爾組患兒初診時：瘤體高于體表且張力較高（6分），瘤體整體呈鮮紅色（5分），1、2項共計分2次，瘤體無潰瘍（0分），則HAS=（5+6）/2+0=5.5。普萘洛爾組患兒于治療后第24周隨訪時：瘤體不再突出體表（0分），瘤體邊緣呈暗紅色（3分），瘤體中央部分稍顯蒼白（1分），1、2項共計分3次，瘤體無潰瘍（0分）。則HAS=（0+3+1）/3+0=1.3。

隨訪時，分別由兩位評分者對每例患兒每次隨訪時的IH瘤體情況進行評分。當兩位評分者的結果不同時，則互相溝通給出一個最終評分。我們定義患兒初診時、1、4、12、24周隨訪時的瘤體HAS評分分別為H0、H1、H4、H12、H24，然后再算出每例患兒初診時的HAS評分（H0）與24周隨訪時的HAS評分（H24）之間的差值ΔH，作為評價藥物療效的標準，ΔH數值越大，說明與治療前相比，規律治療24周后瘤體的消退程度越大，療效越顯著［8］。

本次研究主要監測與β受體阻滯劑相關的藥物不良反應，以及在服藥后開始出現，停藥后即消失或迅速緩解的癥狀，如低血壓、低血糖、心動過緩、細支氣管炎合并氣道高反應性、睡眠障礙及腹瀉、便秘等癥狀［8?10］。并進行分類統計。

五、統計方法

使用SPSS19.0軟件進行數據分析。按照治療后24周復查的B超或磁共振檢查結果判斷，當瘤體消退程度 ≥90%即認定為瘤體消退滿意［15］，用Fisher確切概率法比較兩組中達到消退滿意標準的患者比例以及各種不良反應的發生情況。使用t檢驗法比較兩組中療效判定值ΔH的差異。

結 果

一、一般資料

本研究共納入75例患兒，普萘洛爾組30例，男10例，女20例；年齡（10.03±3.69）周；瘤體位于頭面部17例，軀干部4例，四肢7例，會陰部2例；其中草莓狀血管瘤27例，混合性血管瘤3例；瘤體平均面積為4.2 cm×3.5 cm，平均厚度/深度為0.41 cm；治療前HAS評分（4.40±0.97）。治療過程中有1例患兒因嚴重氣道高反應性而停藥，導致治療失敗。阿替洛爾組45例，男14例，女31例；年齡（10.62±4.48）周；瘤體位于頭面部23例，軀干部11例，四肢6例，會陰部5例；其中草莓狀血管瘤43例，混合性血管瘤2例；瘤體平均面積為3.5 cm ×3.1 cm，平均厚度/深度為0.36 cm；治療前HAS評分（4.38±0.84）。其中1例患兒在早期使用阿替洛爾時，瘤體顏色及體積均有所消退，隨后持續用藥直至隨訪結束，其瘤體色澤及體積又逐漸增長至首診時狀態，進入增殖期。因出現藥物抵抗，而導致治療失敗。經統計學分析，治療前兩組間性別、年齡、瘤體類型、部位、面積及HAS評分等之間的差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

二、療效評價

在治療24周后，兩組中患兒達到消退滿意標準的比例分別為：普萘洛爾組70%（21/30），阿替洛爾組75.6%（34/45），見圖1，兩組間差異無統計學意義（χ2=0.284，P=0.605）。使用t檢驗比較兩組間療效判定值ΔH，結果顯示差異無統計學意義（t=0.174，P=0.862）。見表1。

三、不良反應評價

兩組均未出現低血壓、心動過緩及低血糖。普萘洛爾組共出現41例不良反應，阿替洛爾組共出現27例不良反應，兩組各類不良反應之間的差異均有統計學意義。中樞神經系統不良反應（煩躁及睡眠障礙）：普萘洛爾組（11/30）比阿替洛爾組（6/45），χ2=5.591，P=0.025。β2受體相關不良反應（細支氣管炎合并氣道高反應性及四肢肢端發涼）：普萘洛爾組（11/30）比阿替洛爾組（6/45），χ2=5.591，P=0.025。消化道不良反應（嘔吐、腹瀉便秘及食欲減退）：普萘洛爾組（19/30）比阿替洛爾組（15/45），χ2=6.537，P=0.017。見表2。

表1 普萘洛爾與阿替洛爾治療24周前后的血管瘤活躍度評分

表2 普萘洛爾組和阿替洛爾組不良反應的發生情況［例（%）］

討 論

目前認為，普萘洛爾治療血管瘤可能有以下機制：普萘洛爾可以誘導由血管瘤周細胞介導的毛細血管收縮；抑制血管生長尤其是兒茶酚胺類物質誘導的血管生成；破壞瘤體內血流動力平衡而誘導血管內皮細胞凋亡；以及導致腎素?血管緊張素系統的失活等［15］。

在本研究中，我們采用標準的HAS對藥物治療IH的療效進行判定，同以往的評分方法相比，HAS能更有效的反映瘤體的變化以及藥物的療效。結果顯示，兩種藥物在療效方面無明顯的差異。同時，本研究發現中樞神經系統不良反應、β2受體相關不良反應和消化道相關不良反應在普萘洛爾組中出現的頻次分別為11（36.7%）、11（36.7%）和19（63.3%），均明顯高于阿替洛爾組中相應不良反應的發生頻次：6（13.3%）、6（13.3%）和15（33.3%）。對此我們認為可能有以下原因：與選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾不同，普萘洛爾可同時作用于β1、β2受體，這會增加阻斷β2受體所帶來的支氣管平滑肌收縮的不良反應，從而增加氣道高反應性與哮喘發生的風險［10］。普萘洛爾作為一種脂溶性藥物，與水溶性的阿替洛爾相比，它更易于通過血腦屏障而導致如睡眠障礙、煩躁等中樞神經系統相關的不良反應［10］。此外，我們還觀察到，兩種藥物均會引起不同程度的胃腸道相關不良反應，如嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退等。這些胃腸道反應在停藥后均可自行消失，但這類不良反應發生的機制尚缺乏定論。

本研究還有不足之處：所選對象僅為來我院小兒外科就診的患兒，無論是樣本量還是患兒來源地都具有局限性。我們考慮到人種的差異，用量比較低，并未按照國外研究中所提到的，當療效不明顯時增加普萘洛爾用量至4 mg·kg?1·d?1［10］，阿替洛爾用量至3 mg·kg?1·d?1［8］。而藥物的療效、不良反應與藥物用量的關系，仍需進一步研究證實。本研究僅觀察了β受體阻滯劑的短期療效與不良反應，缺乏較長期的隨訪資料。嬰兒正處于體格發育與神經系統發育的關鍵階段，因此，長期使用β受體阻滯劑是否會對嬰兒的生長發育、尤其是神經系統的發育產生影響，值得研究。

［1］George A,Mani V,Noufal A.Update on the classification of hemangioma［J］.J Oral Maxillofac Pathol,2014,18（Suppl 1）:S117?120.DOI:10.4103/0973?029X.141321.

［2］Kilcline C,Frieden IJ.Infantile hemangiomas:how common are they?A systematic review of the medical literature［J］.Pediatr Dermatol,2008,25（2）:168 ?173.DOI:10.1111/j.1525 ?1470.2008.00626.x.

［3］Hoornweg MJ,Smeulders MJ,Ubbink DT,et al.The prevalence and risk factors of infantile haemangiomas:a case?control study in the Dutch population［J］.Paediatr Perinat Epidemiol,2012,26（2）:156?162.DOI:10.1111/j.1365?3016.2011.01214.x.

［4］Chen TS,Eichenfield LF,Friedlander SF.Infantile hemangiomas:an update on pathogenesis and therapy［J］.Pediatrics,2013,131（1）:99?108.DOI:10.1542/peds.2012?1128.

［5］Luu M,Frieden IJ.Haemangioma:clinical course,complications and management［J］.Br J Dermatol,2013,169（1）:20?30.DOI:10.1111/bjd.12436.

［6］Chang LC,Haggstrom AN,Drolet BA,et al.Growth characteristics of infantile hemangiomas:implications for management［J］.Pediatrics,2008,122（2）:360 ?367.DOI:10.1542/peds.2007?2767.

［7］Léauté?Labrèze C,de la Roque ED,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy［J］.N Engl J Med,2008,358（24）:2649?2651.DOI:10.1056/NEJMc0708819.

［8］de Graaf M,Raphael MF,Breugem CC,et al.Treatment of infantile haemangiomas with atenolol:comparison with a historical propranolol group［J］.J Plast Reconstr Aesthet Surg,2013,66（12）:1732?1740.DOI:10.1016/j.bjps.2013.07.035.

［9］Léauté?Labrèze C,Hoeger P,Mazereeuw ?Hautier J,et al.A randomized,controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma［J］.N Engl J Med,2015,372（8）:735?746.DOI:10.1056/NEJMoa1404710.

［10］de Graaf M,Breur JM,Rapha?l MF,et al.Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas:a case series of 28 infants［J］.J Am Acad Dermatol,2011,65（2）:320?327.DOI:10.1016/j.jaad.2010.06.048.

［11］Metry D,Heyer G,Hess C,et al.Consensus statement on diagnostic criteria for PHACE syndrome［J］.Pediatrics,2009,124（5）:1447?1456.DOI:10.1542/peds.2009?0082.

［12］Iacobas I,Burrows PE,Frieden IJ,et al.LUMBAR:association between cutaneous infantile hemangiomas of the lower body and regional congenital anomalies［J］.J Pediatr,2010,157（5）:795?801.e1?7.DOI:10.1016/j.jpeds.2010.05.027.

［13］Janmohamed SR,de Waard?van der Spek FB,Madern GC,et al.Scoring the proliferative activity of haemangioma of infancy:the Haemangioma Activity Score （HAS）［J］.Clin Exp Dermatol,2011,36（7）:715?723.DOI:10.1111/j.1365?2230.2011.04080.x.

［14］Janmohamed SR,van Oosterhout M,de Laat PC,et al.Scoring the therapeutic effects of oral propranolol for infantile hemangioma:a prospective study comparing the Hemangioma Activity Score（HAS）with the Hemangioma Severity Scale（HSS）［J］.J Am Acad Dermatol,2015,73（2）:258?263.DOI:10.1016/j.jaad.2015.05.012.

［15］Ji Y,Chen S,Xu C,et al.The use of propranolol in the treatment of infantile haemangiomas:an update on potential mechanisms of action［J］.Br J Dermatol,2015,172（1）:24?32.DOI:10.1111/bjd.13388.

Propranolol versus atenolol in the treatment of infantile hemangioma:a comparative study

Wang Qi,Xiang Bo,Ji Yi,Li Fuyu,Xu Zhicheng,Zhong Lin
Department of Pediatric Surgery,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of oral propranolol versus atenolol in the treatment of infantile hemangioma（IH）.MethodsA total of 75 infants with IH aged 5-24 weeks were randomly divided into two groups:propranolol group（n=30）orally administrating propranolol 2 mg·kg?1·d?1in 3 divided doses daily for 24 consecutive weeks,atenolol group（n=45）orally administrating atenolol 1 mg·kg?1·d?1once a day for 24 consecutive weeks.After 1?,4?,12?,24?week treatment,the infants with IH were followed and adverse reactions were recorded.In addition,the activity of IH was assessed by hemangioma activity score（HAS）before and after 24?week treatment,and changes of HAS were compared between the propranolol group and atenolol group.ResultsThere was no significant difference in the proportion of patients experiencing satisfactory regression of hemangioma between the propranolol group and atenolol group（70%［21/30］vs.75.6%［34/45］,P ＞ 0.05）.Treatment failure occurred in one patient in the propranolol group because of severe airway hyperreactivity,and in another patient in the atenolol group because of drug resistance.The incidence rates of gastrointestinal reactions,central nervous system adverse effects,chills on the extremities and bronchiolitis complicated by airway hyperreactivity were all significantly higher in the propranolol group than in the atenolol group（all P ＜ 0.05）.None of hypotension,hypoglycemia and bradycardia occurred in the two groups.ConclusionCompared with propranolol,atenolol shows similar efficacy but less adverse effects in the treatment of IH.

Hemangioma;Child;Propranolol;Atenolol;Comparative effectiveness research

Ji Yi,Email:jijiyuanyuan@163.com

2016?02?22）

（本文編輯：吳曉初）

吉毅，Email：jijiyuanyuan@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.10.001

國家自然科學基金（81401606、81400862）；四川大學優秀青年學者基金（2015SU04A15）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81401606,81400862）;Science Foundation for Excellent Youth Scholars of Sichuan University（2015SU04A15）