黃褐斑患者組織病理特征分析

朱麗萍 龐勤 呂樂春 易水桃 丁冬梅 何黎

650032昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科（朱麗萍、呂樂春、易水桃、丁冬梅）；昆明薇諾娜皮膚醫療美容門診部（龐勤）；昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科 云南省皮膚性病研究所 云南省工程技術研究中心（何黎）

黃褐斑患者組織病理特征分析

朱麗萍 龐勤 呂樂春 易水桃 丁冬梅 何黎

650032昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科（朱麗萍、呂樂春、易水桃、丁冬梅）；昆明薇諾娜皮膚醫療美容門診部（龐勤）；昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科 云南省皮膚性病研究所 云南省工程技術研究中心（何黎）

目的探討黃褐斑組與正常對照組組織病理學及超微結構差異。方法分別取8例黃褐斑患者的皮損組織，16例面部色素痣皮損周圍正常組織，分別取2 mm活檢，進行HE染色、Fontana?Masson染色、Verhoeff?van Gieson染色，HMB45、NKI/beteb免疫組化及透射電鏡觀察。光鏡下半定量及計算機圖像定量分析。結果黃褐斑組組織病理表現為以基底層、棘層為主的黑素顆粒增多，部分伴真皮黑素顆粒增加。黃褐斑組黑素細胞僅存在于表皮層，較正常皮膚黑素細胞數量無增加，但表皮層黑素細胞體積增大，染色強度增加，樹突增多。8例黃褐斑患者均在真皮淺層及毛細血管周圍觀察到輕到中度的淋巴細胞浸潤，8例黃褐斑患者均在真皮淺層觀察到輕到中度的毛細血管擴張。電鏡：黃褐斑組黑素細胞，角質形成細胞內都含有更多黑素小體，此外，還觀察到黑素細胞樹突伸入到真皮層。結論8例黃褐斑患者中，僅有表皮型和混合型（表皮真皮型）2型，無單純真皮型黃褐斑。炎癥反應、毛細血管擴張可能引發或加重黃褐斑。

黃褐斑；病理學；免疫組織化學；顯微鏡檢查，電子，透射；炎癥；毛細血管擴張

黃褐斑是一種常見的面部獲得性色素性皮膚病，常發生于面頰、前額、上唇、鼻部及下頦。其發病機制及病因尚不完全清楚。既往有學者提出將黃褐斑分為表皮型、真皮型、混合型［1］，目前國際上也一直沿用此標準。但依據光折射Tyndall效應，黑素沉著于表皮時，呈黑色或褐色，在真皮淺層呈灰藍色，在真皮深層呈青色，但黃褐斑皮損為黃褐色，因此該分型方法與黃褐斑皮損表現矛盾［2］。Liu等［3］依據組織病理及共聚焦顯微鏡觀察發現黃褐斑僅有表皮型與混合型（表皮真皮型）。顧華等［4］發現，黃褐斑發病除與黑素有關外，還與炎癥反應、血管因素相關。本研究采用HE染色、特殊染色及兩種黑素細胞免疫組化方法等對黃褐斑患者皮損的特點進行探討。

對象與方法

一、對象

2012年7月至2013年8月，昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科門診確診為黃褐斑的8例女性患者作為黃褐斑組。黃褐斑組年齡（42.38±5.18）歲（33～49歲）。另收集女性面部色素痣皮損周圍正常組織16例作為正常對照組。正常對照組年齡（40.69±8.064）歲（23～52歲）。兩組年齡差異無統計學意義，皮膚類型均為FitzpatrickⅡ～Ⅴ型。本研究通過本院醫學倫理委員會批準，入組者均簽署知情同意書。

二、方法

1.HE染色：常規方法制作病理片。

2.特殊染色：Fontana?Masson染色，用Regaud蘇木精染核，Fontana?Masson染色后進行核固紅復染。用Verhoeff?van Gieson染色液進行染色［5］。

3.免疫組化染色：兔單克隆抗人抗體HMB45（1∶100美國Abcam公司）和鼠單克隆抗人抗體NKI/beteb（1∶20美國Abcam公司）抗體為一抗，按照SP免疫組化試劑盒（美國Zyled公司生產，昆明中云美生物技術有限公司提供）操作步驟進行，其中一抗孵育時間為37℃、1 h，二氨基聯苯氨（3，3 diaminobezidin，DAB）顯色，蘇木精復染，水溶性封片劑封片。

4.電子顯微鏡觀察制備：取新鮮皮損，0.25%的戊二醛固定，4℃冰箱放置18 h，0.1 mmol/L磷酸鹽緩沖液（pH7.2）再次洗滌，1%四氧化鋨液固定1 h，1%醋酸雙氧鈾和50%乙醇染色30 min。系列濃度乙醇和丙酮將組織脫水，環氧樹脂包埋。超薄切片機將組織切成80 nm厚度，切片以醋酸雙氧鈾和檸檬酸鉛染色。由Philip EM420型透射電鏡觀察制備的銅網，加壓為80 kV。

三、圖像分析

1.HE染色：對結果采用雙盲分析的方法，采集顯微鏡圖像（×200），利用圖像分析軟件Image?Pro Plus 6.0對圖像進行分析。對HE染色顯示的毛細血管及炎癥細胞，以每4 mm2真皮毛細血管、炎癥細胞含量作為定量參數。以無炎癥細胞為基線，每4 mm2炎癥細胞占總細胞數的百分比進行分級，＜30%為輕度，30%～60%為中度，＞60%為重度。以對照組毛細血管數量均值為基線，超過對照組＜30%為輕度，30%～60%為中度，＞60%為重度。

2.特殊染色：采集顯微鏡圖像（×200），利用圖像分析軟件Image?Pro Plus 6.0對圖像進行分析。對Fonton?Masson染色顯示的表皮內黑素顆粒，以每1 mm2表皮黑素顆粒含量作為定量參數。Verhoeff?van Gieson染色顯示彈性纖維的含量，以每1 mm2真皮內彈性纖維的含量作為定量參數。

3.免疫組化：同時采用HMB45，NKI/beteb免疫組化法對黃褐斑皮損進行處理。HMB45和NKI/beteb用于顯示表皮黑素細胞，染色陽性的黑素細胞和染色陰性的角質形成細胞均以存在明確的細胞核而計數為1個細胞。對黃褐斑皮損陽性細胞與角質層細胞的比值［黑素細胞（MC）/角質形成細胞（KC）］進行計數。對結果采用雙盲分析的方法，在顯微鏡下隨機選取5個高倍鏡（×400）視野，由2位病理學者進行獨立評分。根據樣本的染色強度及陽性細胞的數目進行評分。染色強度評分標準：無色為0分，淺黃色為1分，淺棕色為2分，棕色為3分。陽性細胞數評分：＜5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，＞75%為4分。依據兩者評分之和分為4級：0～1分（-），2分（+），3～4分（++），＞ 4分（+++），-或+為陰性，++或+++定義為陽性，計算黃褐斑組及正常對照組陽性率［6］。

4.透射電子顯微鏡觀察：采用透射電子顯微鏡對8例黃褐斑及16例正常皮膚電鏡標本進行定性觀察，記錄黃褐斑皮損及正常皮膚電子顯微鏡下特征。

四、統計學分析

實驗數據均采用SPSS.19進行t檢驗，χ2檢驗和Mann?Whitney秩和檢驗，異質性檢驗分析。

圖1 黃褐斑組皮損區表皮變薄，皮突變平，基底層黑素細胞下移，真皮毛細血管周圍炎癥細胞浸潤，真皮淺層毛細血管擴張（HE×100）

圖2 正常對照組皮膚未見表皮變薄，皮突變平，未見基底層黑素細胞下移，明顯的炎癥細胞浸潤及毛細血管擴張（HE×100）

圖3 黃褐斑組皮損區彈性纖維嗜堿性變（紅箭頭）；毛細血管擴張及淋巴細胞浸潤（黑箭頭，HE×200）

結 果

一、組織病理染色

1.HE染色：8例黃褐斑組皮損均有不同程度的表皮變薄，皮突變平，基底層黑素細胞下移（即黑素細胞在基底膜帶上方，但較正常對照組黑素細胞位置下移，基底膜帶尚完整），未在正常對照組觀察到皮突變平和黑素細胞下移（圖1，2）。真皮毛細血管周圍見炎癥細胞浸潤（P＜0.05），以淋巴細胞為主，伴少量中性粒細胞。真皮淺層見毛細血管擴張（P＜ 0.05）（圖3）。

2.Fonton?Masson染色：8例黃褐斑組患者和12例正常對照組均在真皮層見到少量噬色素細胞，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。8例黃褐斑組（圖4）基底層黑素均較正常對照組（圖5）明顯增加，其中6例基底層、棘層黑素顆粒明顯增加，棘層角質形成細胞內明顯的黑素顆粒沉積，僅3例在真皮淺層觀察到黑素顆粒增加，未在正常對照組觀察到真皮黑素顆粒增加（P＜0.05）。采用圖像分析軟件Image?Pro Plus 6.0對黃褐斑皮損表皮區進行分析，黃褐斑組較正常對照組黑素增加（P＜0.05）。Verhoeff?van Gieson染色顯示：黃褐斑組皮損區（圖6A）彈性纖維平均吸光度值較正常對照組（圖6B）無明顯變化（P＞0.05）。見表1。

二、免疫組化

HMB45免疫組化顯示黃褐斑組（圖7A）陽性比例為8/8，正常對照組（圖7B）陽性比例為7/16，NKI/beteb免疫組化顯示黃褐斑組（圖8A）陽性比例為6/8，正常對照組（圖8B）陽性比例為4/16（表2）。此外，應用HMB45，NKI/beteb免疫組化方法對黃褐斑皮損陽性細胞與角質形成細胞的比值（MC/KC）進行計數，HMB45免疫組化顯示黃褐斑組、正常對照組差異無統計學意義（P＞0.05），NKI/beteb也顯示二者差異無統計學意義（P＞0.05）。以上結果表明，黃褐斑組較正常對照組表皮黑素細胞數量無增加，但染色強度增強。

三、透射電子顯微鏡觀察

與正常對照組（圖9）相比，8例黃褐斑組皮損區（圖10）基底層黑素細胞體積增大，線粒體，核糖體，粗面內質網較為豐富?；讓樱瑢蛹毎麅瓤梢姼髌诤谒匦◇w，以Ⅲ、Ⅳ期的為主，數量較正常對照組明顯增加。棘層的角質形成層細胞內有大量Ⅳ期黑素小體。黑素細胞樹突伸入真皮層（圖11，12）?；准毎g被結締組織所占據，期間可見濾泡狀結構，濾泡間的黑素細胞凸向真皮。8例黃褐斑皮損電鏡組織中均在皮損區真皮淺層血管周圍見到以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤（圖13，14）。黃褐斑皮損區（圖15）較正常皮膚見到更多噬色素細胞，其內含有大量成熟的黑素小體及被溶酶體吞噬的黑素顆粒，呈團塊狀分布，正常皮膚真皮層也可見少量噬色素細胞（圖16），皮損區較正常皮膚噬色素細胞吞噬更多黑素顆粒，黃褐斑組、正常對照組真皮均未觀察到黑素細胞。

圖4 黃褐斑組皮損區基底層、棘層黑素明顯增加，棘層角質形成細胞內可見明顯的黑素沉積（Fonton?Masson染色×200） 圖5 正常對照組表皮全層無明顯黑素增加（Fonton?Masson染色×200） 圖6 黃褐斑組皮損區（6A）較正常對照組皮膚（6B）彈性纖維平均吸光度值無明顯增加（Verhoeff?van Gieson染色×200）

討 論

本研究發現，黃褐斑組黑素細胞僅存在于表皮層，組織病理主要表現為以基底層、棘層為主的黑素增多，依據既往研究［3］將其劃分為表皮型黃褐斑，部分伴真皮黑素增加，為混合型（即表皮真皮型）黃褐斑，無單純真皮型。本研究中，Fonton?Masson染色顯示黃褐斑組皮損區以基底層、棘層為主的黑素增加，透射電鏡顯示基底層黑素細胞體積較正常對照組增大，樹突增多，線粒體、核糖體、粗面內質網較為豐富。黃褐斑組黑素細胞內含各期黑素小體，以Ⅲ、Ⅳ期的為主，數量較正常對照組明顯增加，提示皮損區黑素細胞功能較為活躍。棘層的角質形成層細胞內有大量Ⅳ期黑素小體，提示黑素小體向角質形成層細胞轉移增多。Liu等［3］依據組織病理及共聚焦顯微鏡觀察發現黃褐斑僅有表皮型與混合型兩型。本研究從病理及超微結構方面再次支持該研究結論。Kang等［7］研究發現，黃褐斑皮損區較非皮損區黑素細胞數量及染色強度均增加、表皮全層黑素顆粒增多、黑素細胞和角質形成細胞功能活躍。但Grimes等［8］研究發現，黃褐斑皮損區黑素細胞的數量并無改變，與Kang等［7］的研究結果有所差異，考慮可能與研究人種相關。黃褐斑組較正常對照組真皮層噬色素細胞無明顯增加，關于表皮黑素顆粒如何轉移至真皮噬色素細胞，既往有多種假說。本研究未在黃褐斑組及正常對照組觀察到Schwann細胞，未在真皮發現黑素細胞，未在表皮觀察到吞噬細胞，但黃褐斑組基底層黑素細胞凸向真皮，且在真皮層發現黑素細胞樹突，提示游離黑素掉入真皮或表皮黑素細胞樹突凸入真皮釋放黑素后可能被真皮成纖維細胞吞噬，該現象可能為真皮黑素代謝的生理過程，此代謝過程紊亂是否與黃褐斑發病相關尚待更多研究證實。黑素細胞特異性免疫組化顯示黃褐斑皮損區黑素細胞數量與正常皮膚無差別。但二者抗體染色強度都增加，提示黑素合成相關Pmel?17和GP100蛋白的表達水平增高，與黃褐斑黑素合成增加有關。本研究還發現皮損區基底層黑素細胞下移現象，黑素細胞下移的臨床意義尚不清楚，長期慢性高劑量的UVA可能會引起下移的黑素細胞由表皮移入真皮，或由于治療不當等破壞基底膜從而引起黑素細胞落入真皮從而產生炎癥后色素沉著［9］，提示黃褐斑的治療不宜過激，聯合治療和序貫治療更為有效［10］。

表1 黃褐斑患者與正常對照組黑素顆粒含量與彈性纖維含量（±s）

表1 黃褐斑患者與正常對照組黑素顆粒含量與彈性纖維含量（±s）

組別正常對照組黃褐斑組t值P值例數12 8黑素顆粒含量1.30±0.79 2.63±0.81 6.95＜0.05彈性纖維含量0.84±0.54 1.08±0.59 0.99＞0.05

表2 黃褐斑皮損免疫組化半定量及噬色素細胞陽性結果

圖7 黃褐斑皮損區（7A）基底層少量黑素細胞胞核陽性，正常皮膚（7B）基底層也可見少量胞核陽性黑素細胞（HMB45免疫組化×200） 圖8 黃褐斑皮損區（8A）基底層少量黑素細胞胞核陽性，正常皮膚（8B）基底層也可見少量胞核陽性黑素細胞（NKI/beteb免疫組化 × 200）

圖9 黃褐斑組皮損區基底層，棘層細胞內可見較多殘留的黑素小體，基底層黑素細胞體積較大，線粒體，核糖體，粗面內質網較為豐富，內含各期黑素小體（電鏡×12 000） 圖10 正常皮膚基底層及棘層內可見少量黑素小體，基底層黑素細胞體積較小，細胞器欠豐富，含少量Ⅰ期黑素小體（電鏡×8 000） 圖11，12 黑素細胞樹突伸入真皮層（圖11電鏡×20 000，圖12電鏡×15 000） 圖13 真皮血管周圍炎癥細胞浸潤（電鏡×4 000） 圖14 真皮淺層炎癥細胞（電鏡×4 000） 圖15黃褐斑皮損區真皮大量噬色素細胞（電鏡×15 000） 圖16 正常皮膚真皮見少量噬色素細胞（電鏡×20 000）

本研究還發現，黃褐斑發病與皮損區炎癥及毛細血管擴張相關。在HE染色中，觀察到黃褐斑皮損區真皮淺層及毛細血管周圍以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤。Kang等［11］在75%的黃褐斑患者皮損中觀察到輕度淋巴細胞浸潤。既往研究表明，黃褐斑皮損區SCF和肥大細胞活性增加，c?kit表達上調，TLR?2，TLR?4表達上調［12?13］，皮損區多種炎癥因子表達上調支持黃褐斑發病有炎癥因素參與。此外，還發現真皮淺、中層毛細血管擴張，考慮長期外界環境刺激及機械摩擦引起皮膚微損傷，炎癥因子釋放，其中的舒血管物質引發毛細血管擴張［13］。但本實驗研究樣本量較小，故尚待更多研究來證實。目前有學者認為，以前之所以分出真皮型黃褐斑是對獲得性太田樣痣的誤診，而獲得性太田樣痣的病理特點是：真皮乳頭層和網狀淺層存在散在黑素細胞，且黑素細胞所在位置比太田痣表淺［14］。建議之后的研究可增加獲得性太田樣痣組為另一對照組。

綜上所述，本研究證實黃褐斑僅存在表皮型和混合型2型，尚未發現單純真皮型黃褐斑。黃褐斑發病除與黑素相關外，還與炎癥因素及毛細血管擴張相關。顧華等［4］提出將黃褐斑分為色素型M（色素）型，V（血管）型，M＞V（色素優勢），V ＞M（血管優勢）型，本研究從病理學方面支持何黎等的研究結論。

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Histopathological characteristics of melasma

Zhu Liping,Pang Qin,Lyu Lechun,Yi Shuitao,Ding Dongmei,He Li Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,China（Zhu LP,Lyu LC,Yi ST,Ding DM）;Outpatient Department,Winona Cosmetic?Dermatology Center,Kunming 650000,China（Pang Q）;Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Institute of Dermatology and Venereology of Yunnan Province,Engineering Research Center of Yunnan Province,Kunming 650032,China（He L）

ObjectiveTo investigate histopathological and ultrastructural differences between melasma tissues and normal skin tissues around pigmented nevus.MethodsEight patients with melasma and 16 patients with facial pigmented nevus were included in this study.Two millimeter punch biopsies were taken from melasma lesions and adjacent normal skin of facial pigmented nevus.Biopsy specimens were then subjected to hematoxylin?eosin（HE）staining,Fonton?Masson staining,Verhoeff?van Gieson staining,and immunohistochemical staining with monoclonal antibodies HMB45 and NKI/beteb.Transmission electron microscopy was used to observe the tissue specimens.Semi?quantitative analysis was performed under a light microscope,and quantitative analysis by using a computerized image analysis system.ResultsHistopathological study revealed increased number of melanin granules mainly in the basal and prickle cell layers,sometimes in the dermis,in melasma tissues compared with normal skin tissues.Melanocytes were only observed in the epidermis of melasma tissues.Compared with normal skin tissues,melasma tissues showed no significant difference in the quantity of melanocytes,but a significant increase in the volume,staining intensity and dendrite number of melanocytes.In all of the 8 patients with melasma,mild to moderate lymphocytic infiltration was observed in the superficial dermis and around capillaries,with moderate telangiectasis in the superficial dermis.Electron microscopy revealed that there were more melanosomes in melanocytes and keratinocytes,and melanocyte dendrites extended into the dermis in melasma tissues.ConclusionsAmong the 8 patients,there were only two types of melasma,i.e.,epidermal melasma and mixed melasma,and no dermal melasma was found.Inflammation and telangiectasis may induce or aggravate melasma.

Chloasma;Pathology;Immunohistochemistry;Microscopy,electron,transmission;Inflammation;Telangiectasis

He Li,Email:drheli2662@126.com

2016?02?24）

（本文編輯：吳曉初）

何黎，Email：drheli2662@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.10.006

教育部2013年度“創新團隊發展計劃”（RIT13067）；云南省高層次人才培養計劃（L?201011）；科技創新人才計劃（2014HC008）

Fund programs:Program for Innovative Research Team in University of Ministry of Education of China in 2013（RIT13067）;High?level Talent Cultivation Project of Yunnan Province（L?201011）;Science and Technology Innovation Talent Project（2014HC008）