離心造粒法制備裸花紫珠微丸的工藝研究

張鵬威，王寧，蘇文琴(海南醫學院藥學院，海南 海口 571199)

·論著·

離心造粒法制備裸花紫珠微丸的工藝研究

張鵬威，王寧，蘇文琴
(海南醫學院藥學院，海南 海口 571199)

目的考察裸花紫珠微丸制備工藝。方法采用離心造粒法，以微丸粉體學性質如粒徑、圓整度、堆密度、脆碎度等及微丸收率為指標，考察影響微丸成型的處方因素和工藝因素。結果微丸的制備工藝為：微晶纖維素與藥粉(1∶1)，以5%PVP-k30 60%乙醇溶液為黏合劑，主機轉速為200 r/m in，以5～25 r/m in速度噴5%PVPk-30 60%乙醇溶液。結論在優化條件下采用離心造粒法可制得表面光滑，圓整度較好的裸花紫珠微丸，微丸的收率達到85%以上。

裸花紫珠微丸；離心造粒；制劑工藝

裸花紫珠(Callicarpa nudiflora Hook.et Arn.)為馬鞭草科紫珠屬(Callicarpa)植物，為海南地道藥材，也是海南黎族醫生常用藥材之一。在海南主要分布于定安、白沙、瓊中、儋州、昌江等地。裸花紫珠具有止血抗菌、消炎解毒、驅風祛濕、消腫散瘀等功效，可用于治療化膿性炎癥、呼吸道及消化道出血、創傷出血和急性傳染性肝炎等癥，外用可以治療燒傷、燙傷及外傷出血等癥[1]。

裸花紫珠制劑是目前海南省已形成規模生產的為數不多的黎藥品種，屬于國家中藥保護品種，年產值近億元。目前，已上市的裸花紫珠制劑多為片劑、顆粒劑、膠囊劑等普通口服劑型。這些制劑其制備工藝落后，僅是水煮提取，使得其有效成分含量低，服用劑量大，已不能適應中藥制劑現代化的需要。為此，作者采用先進科學的技術和方法，對裸花紫珠進行提取純化，通過水提醇沉、大孔吸附樹脂精制純化[2-3]，提取出裸花紫珠總黃酮，然后加入適宜輔料采用離心造粒法制備成裸花紫珠微丸。本研究主要考察影響微丸成型的處方因素和工藝因素，同時也為今后進一步制備裸花紫珠緩釋包衣微丸奠定基礎和提供依據。

1 儀器與材料

1.1 儀器BZJ-360M型離心造粒機(北京天民高科技開發公司)；FT-2000AE型脆碎度檢測儀(天津市天大天發科技有限公司)；KF-1型水分測定儀(上海寶山精工電子儀器廠)；電子天平(上海精密儀器有限公司天平儀器廠)。

1.2 材料微晶纖維素：藥用級，常州潤吉化工；淀粉、預膠化淀粉：藥用級，湖州展望天明藥業有限公司；乳糖、甘露醇、聚維酮：藥用級，上海運宏化工有限公司。

2 方法與結果

2.1 處方因素的考察

2.1.1 填充劑的考察填充劑在微丸中主要是用于改善藥物粉末的流動性和成形性。常用的填充劑有淀粉、蔗糖、微晶纖維素、乳糖等。以微丸成型狀況及收率為指標，考察幾種填充劑對于微丸成型的影響。微晶纖維素作為填充劑制得的微丸成型好，收率也高。這主要是因為微晶纖維素是一種成球促進劑，它可以控制水在物料中的分布和運動，降低藥粉的黏性，提高藥粉的流動性和可塑性，所以最終選用微晶纖維素作為填充劑，見表1。

表1 填充劑對微丸成型的影響

2.1.2 微晶纖維素用量考察以微丸圓整度(Φ)和收率為指標，考察微晶纖維素用量，見表2。隨著微晶纖維素用量的增加，微丸的圓整度越好，收率也高。但過多的微晶纖維素會降低丸芯藥物含量，增加制劑總質量，所以最終選擇微晶纖維素的用量為處方量的50%，即與藥粉比例為1：1。

表2 微晶纖維素用量對微丸的影響

2.1.3 黏合劑濃度考察以微丸收率和脆碎度為指標，考察3%、5%、7%聚維酮k30(PVP-k30)60%乙醇溶液對微丸質量的影響。隨著黏合劑濃度增大，黏度的增加，微丸的機械強度增大，脆碎度下降，但是粘度過大又會使得微丸崩解時間變長，不利于藥物釋放，所以選擇5%PVP-k30 60%乙醇溶液為黏合劑，見表3。

表3 不同濃度PVP溶液對微丸的影響

2.2 制備工藝因素的考察在確定微丸處方后，以微晶纖維素為填充劑(與藥粉比例為1∶1)，以5% PVP-k30 60%乙醇溶液為黏合劑，制備微丸，考察制備工藝參數對于微丸質量的影響。

2.2.1 主機轉速的影響主機轉速是影響微丸質量的重要因素之一，在制備過程中，底盤的剪切力、離心力、自身重力、筒壁彈力以及顆粒間摩擦力都會對微丸成球過程產生影響。以微丸收率、堆密度和粒徑分布為指標，考察不同轉速下，制備的微丸的性能。主機轉速低時，物料容易堆積，造成微丸成型不好，而且粒度分布較分散；隨著轉速的提高，微丸成型好，形成的顆粒較為致密，堆密度大，粒度分布較集中；但是轉速過大會把物料甩到筒壁上方，造成微丸收率偏低。所以，最后選擇主機轉速為200 r/m in。見表4和圖1。

表4 轉速對微丸的影響

圖1 不同轉速下微丸的粒徑分布

2.2.2 噴液速度的影響以微丸粒徑分布為指標，考察不同噴液速度對微丸質量的影響。噴液速度較低時，微丸的粒徑分布較窄，隨著噴液速度加大，粒徑分布逐漸變寬，最后選擇噴液速度為5～25 r/min，見表5。

表5 噴液速度對微丸性能的影響

2.3 微丸成型工藝驗證最終確定裸花紫珠素丸的成型工藝為：取與藥粉相同重量的微晶纖維素與藥粉(1∶1)一起過100目篩，混合均勻，取出其中30%加水制成濕顆粒，放入離心造粒機中，主機轉速為200 r/min，噴槍距離轉盤底部12 cm，以5～25 r/m in速度噴5% PVP-k30 60%乙醇溶液，制粒過程中不斷撒入剩余藥粉和輔料混合物。制備完成后，篩分，干燥，連續生產3批，微丸表面光滑，圓整度好，收率分別為85.8%，86.5%，85.4%，表明該工藝穩定可行。

3 裸花紫珠微丸溶出度測定

3.1 含量測定[3-4]精密吸取蘆丁對照品溶液0、1m L、2m L、3m L、4m L、5m L、6m L，分別置于25m L量瓶中，加水至6m L，加5%亞硝酸鈉溶液1m L，搖勻，放置6m in，加10%硝酸鋁溶液1m L，搖勻，放置6min，加4%氫氧化鈉溶液10m L，再加水至刻度，搖勻，放置15m in。以第1管作為空白對照，在507 nm處測定吸光度，以質量濃度(C)為橫坐標，吸光度(A)為縱坐標，繪制標準曲線，得回歸方程A=15.223C+0.000 2(r= 0.999 1)，蘆丁在8～48μg/m L范圍內呈良好的線性關系。經方法學考察，其高中低濃度精密度RSD分別為1.00%、0.88%和1.15%，加樣回收率分別為102.6%、100.8%和98.9%，對應RSD分別為2.62%、1.37%和2.00%。

3.2 溶出度測定方法參考中國藥典2010版第二部附錄釋放度測定方法中的漿法進行測定。以水為釋放介質，轉速為50 r/m in，釋放介質溫度為37℃，用量為900m L。分別在1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h時間點取樣，取1～6m L溶出液，自“分別置于25m L量瓶中，加水至6m L”開始，照3.1項下的裸花紫珠總黃酮含量測定方法測定，計算累積溶出度。裸花紫珠總黃酮在15m in時溶出率超過90%，到20m in時即達到溶出平衡，見圖2。

圖2 裸花紫珠總黃酮累積釋放度

3 討論

微丸是指藥物粉末和輔料構成的直徑小于2.5mm的圓球狀實體。本文采用離心造粒法制備裸花紫珠緩釋微丸素丸，分別考察素丸處方因素和制備工藝因素，優化并確定了素丸制備工藝，即微晶纖維素與藥粉(1∶1)一起過100目篩，混合均勻，取出其中30%加水制成濕顆粒，放入離心造粒機中，主機轉速為200 r/m in，噴槍距離轉盤底部12 cm，以5～25 r/m in速度噴5% PVP-k30 60%乙醇溶液，制粒過程中不斷撒入剩余藥粉和輔料混合物。所得微丸表面光滑，圓整度好。

由于離心造丸的特殊性，設備運行參數如噴液速度、主機轉速需要根據物料的狀態做適當調整，以保證粉末濕潤狀態適宜，過干或過濕均不利于成丸或降低收率，因此實際操作中需要有經驗的技術人員及時調整設備運行參數[5]。

本文用離心造粒法制備微丸，利用粉末層積原理，微丸的潤濕性和流動性對層積效果影響較大。粉末的潤濕性是指，粉末在黏合劑液體表面的鋪展，潤濕劑選擇好，則藥粉在丸芯表面容易鋪展，成球性好；相反，如潤濕劑選擇不好，則粉末層積時容易發生聚集。粉末的流動性好壞與粉漿比例的控制有關，若流動性差，操作中要不斷地改變噴漿速率或供粉速率。

[1]蔡金平,董琳,關薇薇,等.裸花紫珠的研究進展[J].現代藥物與臨床,2012,27(1)∶60-64.

[2]劉曉,張鵬威,項妮,等.正交試驗法優選裸花紫珠的水提取工藝[J].海南醫學院學報,2014,20(8)∶1044-1045.

[3]劉勇,張鵬威,蘇文琴,等.大孔吸附樹脂純化裸花紫珠總黃酮的工藝優選[J].醫藥導報,2015,34(5)∶6 40-643.

[4]諶樂剛,宋永強.分光光度法測定裸花紫珠藥材水提物中總黃酮的含量[J].華西藥學雜志,2005,20(5)∶449-450.

[5]王彬輝,章文紅,張曉芬,等.離心造粒法制備姜黃素微丸的影響因素研究[J].中華中醫藥學刊,2014,32(6)∶1430-1432.

Studies on preparation of Callicarpa nudiflora m icropellets by centrifugal granulation.

ZHANG Peng-wei,WANG Ning,SUWen-qin.Collegeof Pharmacy,Hainan MedicalUniversity,Haikou 571199,Hainan,CHINA

Objective To explore the preparationmethods of Callicarpa nudiflora micropellets.Methods M icropelletswere prepared by centrifugalgranulationw ith powder properties including particle size,roundness,bulk density,friability and pellets andm icropellets yield as the evaluation index.The effectof prescription factors and technological factorson the pelletswere studied.Results Process of them icropelletswas as follows∶the ratio of extractpowderand microcrystalline cellulosewas1∶1,w ith 5%PVP-k30 60%ethanol solution asbinder,revolution speed of 200 r/min,spray rate of 5%PVP-k30 60%ethanol solution of 5～25 r/min.Conclusion Under optimal conditions,smooth surface,good roundnessmicropellets can beobtained by centrifugalgranulationmethod,w ith pelletsyieldsover85%.

Callicarpa nudiflora m icropellets;Centrifugalgranulation;Preparation technology

R282.71

A

1003—6350（2016）16—2581—03

2016-04-30)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.001

海南省重點科技計劃項目(編號：ZDXM20120095)

蘇文琴。E-mail：swq1006@163.com