羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛的臨床研究

龐華春，傅健，曾令洋(云浮市新興縣人民醫(yī)院腫瘤科，廣東云浮527400)

·論著·

羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛的臨床研究

龐華春，傅健，曾令洋
(云浮市新興縣人民醫(yī)院腫瘤科，廣東云浮527400)

目的觀察中、重度癌痛患者應(yīng)用羥考酮緩釋片與嗎啡片聯(lián)合滴定治療的效果。方法選取2012年3月至2015年12月期間在我院腫瘤科住院治療的中、重度癌痛患者126例，采用單盲數(shù)字隨機表法分為三組，每組各42例。A組采用羥考酮緩釋片滴定治療，B組采用嗎啡片滴定治療，C組應(yīng)用羥考酮緩釋片與嗎啡片聯(lián)合滴定治療，比較三組患者用藥24 h后的臨床治療效果和不良反應(yīng)。結(jié)果A組、B組和C組患者的止痛有效率分別為88.10% (37/42)、92.86%(39/42)和97.62%(41/42)，三組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；滴定劑量比較，C組的滴定劑量為(55.24±2.18)mg/d，較A組的(60.23±2.41)mg/d和B組的(66.23±4.56)mg/d降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后A、B、C三組的疼痛數(shù)字評價量表(NRS)評分分別為(2.07±1.15)分、(2.11±1.19)分、(1.92±1.02)分，較治療前顯著降低，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；治療后A、B、C三組的Karnofsky(卡氏，KPS)評分分別為(69.89±9.34)分、(68.12±8.79)分、(80.23±7.89)分，較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；C組的便秘發(fā)生率為11.90% (5/42)，低于A組的23.81%(10/42)和B組的57.14%(24/42)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論羥考酮緩釋片與嗎啡片聯(lián)合滴定治療中、重度癌痛具有良好的安全性與有效性，聯(lián)合應(yīng)用可起到療效協(xié)同作用，減少用藥劑量及副反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量。

癌痛；羥考酮緩釋片；嗎啡片；臨床療效

癌痛是一種常見的惡性腫瘤并發(fā)癥，在晚期惡性腫瘤患者中，60%～80%的患者遭受癌痛的折磨，緩解癌痛不僅是臨床治療的關(guān)鍵，也是癌癥患者的基本權(quán)利[1]。滴定治療是指根據(jù)患者的疼痛反應(yīng)，采用逐漸遞增劑量的方式進行治療，遵循劑量個體化原則，可避免因用量過度所致副反應(yīng)或用量不足所致鎮(zhèn)痛效果不理想[2]。本研究在中、重度癌痛患者的滴定治療中應(yīng)用阿片類受體激動劑嗎啡片聯(lián)合其控釋緩釋劑羥考酮緩釋片聯(lián)合治療，獲得了顯著療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院腫瘤科于2012年3月至2015年12月收治入院的中、重度癌痛患者126例，采用單盲數(shù)字隨機表法分為三組，每組各42例。A組患者中男性24例，女性18例；年齡22～78歲，平均(51.23±2.24)歲；腫瘤臨床分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例；原發(fā)腫瘤：肺癌12例，乳腺癌8例，直結(jié)腸癌8例，肝癌5例，其他9例。B組患者中，男性26例，女性16例；年齡25～80歲，平均(52.01±2.57)歲；腫瘤臨床分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期22例，Ⅳ期9例；原發(fā)腫瘤：肺癌14例，乳腺癌9例，直結(jié)腸癌8例，肝癌5例，其他6例。C組患者中男性27例，女性15例；年齡25～72歲，平均(50.31±2.79)歲；腫瘤臨床分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22例，Ⅳ期10例；原發(fā)腫瘤：肺癌15例，乳腺癌10例，直結(jié)腸癌7例，肝癌6例，其他4例。三組患者的一般情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準經(jīng)臨床病理證實為中、晚期惡性腫瘤，疼痛數(shù)字評價量表(NRS)評分均≥4分，預(yù)計生存期≥3個月，無既往阿片類止痛藥用藥史，能夠配合臨床治療與評估。

1.2.2 排除標準合并嚴重心、腦、肝、肺、腎功能障礙者，合并慢性呼吸功能不全以及消化道梗阻者，嚴重顱內(nèi)高壓、腫瘤腦轉(zhuǎn)移以及中樞性呼吸抑制風險者，妊娠期與哺乳期婦女，對本研究用藥過敏者。

1.3 方法A組應(yīng)用羥考酮緩釋片滴定治療，B組應(yīng)用嗎啡片滴定治療，C組應(yīng)用羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療，滴定方案如下：

1.3.1 羥考酮滴定方法予以羥考酮緩釋片口服，初始劑量為10mg/次，每12 h用藥1次。首次服藥1 h后評估，如NRS＜4分則繼續(xù)觀察，如NRS仍≥4分，則按照25%～50%的劑量遞增，每次用藥后1 h評估1次并調(diào)整用藥劑量，直至NRS＜4分，達到最佳維持劑量進行維持治療。

1.3.2 嗎啡滴定方法予以嗎啡片口服，初始劑量為5～15mg/次，每12 h用藥1次，滴定方法同A組。

1.3.3 聯(lián)合滴定方法先予以羥考酮緩釋片10mg口服，每12 h服藥1次。首次服藥1 h后進行NRS評價及不良反應(yīng)觀察。如NRS降低至＜4分則繼續(xù)觀察，24 h內(nèi)予以5mg嗎啡片口服；如NRS為4～6分，則予以嗎啡10mg口服；如NRS≥7分，則予以15mg嗎啡口服。服藥1 h后再次評估，如NRS＜4分則觀察2～4 h，如NRS無變化或仍≥7分，嗎啡按50%劑量增加，觀察1 h后再次評估，如此循環(huán)直至確定最佳維持劑量，12 h后予以羥考酮緩釋片10mg口服。

1.4 觀察指標三組患者均在用藥24 h后，統(tǒng)計阿片類藥物的滴定劑量(最佳維持劑量)，嗎啡片換算成等效羥考酮緩釋片，換算原則為10mg的羥考酮緩釋片對應(yīng)等效的20mg即效嗎啡片。評價治療前后患者的NRS評分、不良反應(yīng)，并參照Karnofsky(KPS)評分法評價生活質(zhì)量，得分越高則生活質(zhì)量越好。

1.5 療效標準完全緩解(CR)：患者完全無痛；部分緩解(PR)：患者的疼痛度較治療前顯著降低，恢復(fù)正常生活及作息；輕度緩解(MR)：疼痛度較治療前略有緩解，但疼痛感仍較為明顯，影響睡眠及日常生活；無效(NR)：疼痛無減輕甚至加重。計算總有效率= (CR+PR)/42×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的滴定劑量比較C組的滴定劑量平均為(55.24±2.18)mg/d，較A組的(60.23±2.41)mg/d明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=9.9514，P＜0.05)，較B組的(66.23±4.56)mg/d明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=14.0916，P＜0.05)。

2.2 三組患者治療前后的NRS評分比較治療24 h后三組NRS評分較治療前顯著降低(P＜0.01)，且治療后三組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但C組仍較A、B組有降低的趨勢，見表1。

表1 三組患者治療前后NRS評分比較(±s，分)

表1 三組患者治療前后NRS評分比較(±s，分)

組別A組B組C組F值P值例數(shù)42 42 42治療前7.89±2.41 7.71±2.56 7.94±2.69 0.824 0.687治療后2.07±1.15 2.11±1.19 1.92±1.02 0.943 0.645 t值14.1249 12.8556 13.5611 P值0.000 0.000 0.000

2.3 三組患者的鎮(zhèn)痛療效比較C組的鎮(zhèn)痛總有效率略高于A組和B組，但三組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.869，P＞0.05)，見表2。

表2 三組患者鎮(zhèn)痛療效比較[例(%)]

2.4 三組患者治療后的生活質(zhì)量比較三組治療后的KPS評分均顯著高于治療前(P＜0.05)，治療后C組顯著高于A組及B組(P＜0.05)，而A組與B組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 三組患者治療后KPS評分比較±s，分)

表3 三組患者治療后KPS評分比較±s，分)

注：治療后C組與A組和B組比較，a P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數(shù)42 42 42治療前43.89±7.02 44.45±7.46 45.67±6.78 0.893 0.524治療后69.89±9.34 68.12±8.79 80.23±7.89a 4.945 0.000 t值14.4435 13.3056 21.5299 P值0.000 0.000 0.000

2.5 三組患者的不良反應(yīng)比較A、C組的便秘發(fā)生率低于B組，且C組低于A組，三組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，其余不良反應(yīng)率三組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 三組患者的不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

阿片類受體激動劑是目前臨床干預(yù)治療癌痛的一線治療藥物，癌痛有效緩解率可達85%～90%[3]。由于患者對于阿片類藥物所具有敏感度存在個體化差異，臨床難以衡量用藥劑量標準。滴定治療通過動態(tài)評估藥物鎮(zhèn)痛效果并適時調(diào)整用藥劑量，最終確定最佳維持劑量，可避免用量過度或用量不足等問題。在癌痛滴定治療中，用藥第1天具有關(guān)鍵性意義，在首個24 h內(nèi)實現(xiàn)快速止痛效果并確定維持劑量維持鎮(zhèn)痛，能夠迅速控制患者的疼痛癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，有利于增強患者對醫(yī)務(wù)人員的信任感及后續(xù)治療信心[4]。

2011年，速效類阿片制劑被我國衛(wèi)生部推薦為癌痛滴定治療的首選藥物。即效嗎啡片的起效迅速且達峰時間較短，是臨床治療癌痛的標準藥物，但嗎啡滴定治療由于體內(nèi)代謝快速且藥效持續(xù)時間較短，治療期間需要反復(fù)多次給藥，滴定治療療程較長，臨床護理工作量大，副反應(yīng)較多，患者的耐受性及依從性較低[5]。羥考酮緩釋片是一種阿片類受體激動劑的控釋緩釋劑，具有釋放-吸收雙相作用，釋放相藥物占比約為38%，控釋相藥物占比約為62%，釋放相能夠在用藥后快速(1 h左右)釋放藥物量達到峰值而起到快速止痛效果，而控釋相則能夠在12 h內(nèi)緩慢、平穩(wěn)釋放而持續(xù)鎮(zhèn)痛，以確保12 h內(nèi)鎮(zhèn)痛持續(xù)有效[6]。文獻報道顯示，在應(yīng)用羥考酮緩釋片后1 h內(nèi)，有91.7%～93.1%的癌痛患者可獲得疼痛控制[3]。但控釋相的存在可導(dǎo)致羥考酮在體內(nèi)的代謝時間延長，在滴定治療過程中由于用藥劑量提升可能出現(xiàn)體內(nèi)藥物蓄積，增加不良反應(yīng)發(fā)生風險。羥考酮緩釋片無封頂效應(yīng)，故對爆發(fā)性疼痛患者可聯(lián)用羥考酮緩釋片與即效嗎啡片，以彌補羥考酮緩釋片的即時釋放劑量不足、鎮(zhèn)痛效果不理想等問題[7]。臨床研究表明，以羥考酮緩釋片作為背景用藥聯(lián)合即效嗎啡片滴定治療，不僅能夠快速控制疼痛，還可縮短滴定治療時間與滴定周期，減少醫(yī)護工作量，提高患者的治療依從性[8]。李靜等[9]研究表明，將嗎啡片與羥考酮緩釋片聯(lián)合滴定治療中重度癌痛能夠有效降低藥物用量、改善患者的生活質(zhì)量，并增強患者的疼痛與伴隨癥狀管理能力。本研究中，C組以羥考酮緩釋片作為癌痛滴定治療的背景藥物，在滴定治療過程中予以羥考酮緩釋片作為持續(xù)緩釋成分，同時加用即效嗎啡片進行滴定治療，能夠快速、持續(xù)地控制疼痛，縮短達到維持劑量的時間。結(jié)果顯示，A、B、C組的鎮(zhèn)痛總有效率及治療后NRS評分無明顯差異，但與A、B組比較，C組的滴定劑量顯著降低，而KPS評分顯著提高，認為聯(lián)合滴定方案能夠更好地改善患者的身心健康狀態(tài)，與文獻報道一致[9-11]。同時，C組在便秘發(fā)生率方面較B組顯著降低，除嗜睡乏力發(fā)生率略有增加外，其余不良反應(yīng)均表現(xiàn)出降低的趨勢，C組的用藥安全性更好。

綜上所述，對中、重度癌痛患者應(yīng)用羥考酮緩釋片及嗎啡片聯(lián)合滴定治療能夠快速有效的控制疼痛，減少滴定劑量及滴定次數(shù)，減少不良反應(yīng)并改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Clinical study of oxycodone sustained-release tablets combined w ith morphine titration regimen in treatment of patientsw ithmoderateand severe cancer pain.

PANGHua-chun,FU Jian,CENGLing-yang.DepartmentofOncology, thePeople'sHospitalof Xinxing County,Yunfu 527400,Guangdong,CHINA

Objective To observe the effectof oxycodone sustained-release tablets combined w ithmorphine titration regimen on patientsw ithmoderate and severe cancer pain.Methods A total of 126 patientsw ithmoderate and severe cancer pain,who admitted to Departmentof Oncology of our hospital from March 2012 to December 2015,were selected and divided into three groups(n=42)according to the digital random tablemethod,w ith 42 cases in each group. Group A,group B and group C were respectively treated with oxycodone sustained-release tablets,morphia titration therapy,and oxycodone sustained-release tablets and morphine titration.A fter 24h treatment,the clinical therapeutic effect of and adverse reactionswere compared.Results The analgesic efficiency rate of group A,group B and group C were respectively 88.10%(37/42),92.86%(39/42)and 97.62%(41/42),and the difference between the threegroupswasnotstatistically significant(P＞0.05);the titration dose of group C[(55.24±2.18)mg/d]was significantly lower than thatof group A [(60.23±2.41)mg/d]and group B[(66.23±4.56)mg/d](P＜0.05);the Numerical Rating Scale(NRS)scoresof digital pain evaluation in three groups after treatment[(2.07±1.15),(2.11±1.19),(1.92±1.02),respectively]were significantly lower than those before treatment(P＜0.01);the Karnofsky Performance Status Scale(KPS)in three groups after treatment [(69.89±9.34),(68.12±8.79),(80.23±7.89)]were significantly higher than those before treatment(P＜0.05);the incidence of constipation in group C[11.90%(5/42)]was significantly lower than that in group A[23.81%(10/42)and group B [57.90%(24/42)],P＜0.05.Conclusion Oxycodone sustained-release tablets combined w ithmorphine titration regimen on patientsw ithmoderate and severe cancer pain has good safety and effectiveness.The jointapplication has the synergistic effect,which can reduce the dosageand sideeffectsof drug usage,and improve thequality of lifeof patients.

Cancerpain;Oxycodone sustained-release tablets;Morphine tablets;Clinicalcurativeeffect

R730.53

A

1003—6350（2016）16—2621—03

2016-01-26)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.014

龐華春。E-mail：puachun@126.com