前列地爾注射液包材相容性研究

齊巖

哈藥集團技術中心

前列地爾注射液包材相容性研究

齊巖

哈藥集團技術中心

目的對前列地爾注射液與所使用玻璃包材進行研究，評價包材是否適用于本品包裝。方法通過電鏡檢查所用包材在穩(wěn)定性考察過程中是否有脫片現(xiàn)象，通過電感耦合及原子吸收方法檢測穩(wěn)定性樣品溶液中離子變化情況，評價是否有離子遷移。結果6個月的穩(wěn)定性考察（加速及長期）結果表明玻璃包材沒有脫片現(xiàn)象、玻璃中的離子沒有向藥液中遷移。結論本品包材相容性良好，可用于本品包裝。

包材相容性；離子遷移；脫片

包材相容性是考察樣品與所用包材是否發(fā)生包材中成分是否向樣品遷移，以及包材是否被樣品腐蝕以及樣品是否侵入包材中。FDA從20世紀90年代開始考察藥品與包材相容性，相關研究進行比較深入，我國從2014年開始出臺包材相容性的相關指導原則，旨在指導相關企業(yè)進行包材相容性相關研究，藥品與包材相容性如不好，用藥時可能存在嚴重安全隱患，因為現(xiàn)有質量標準無法判斷包材相容性是否良好，為保證藥品質量，保證用藥安全，參照相關文獻［1-3］，我們對我公司的前列地爾注射液進行包材相容性研究，詳細研究結果如下。

1.儀器與材料

儀器：電感耦合等離子體質譜儀、電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜儀、電子顯微鏡。

對照品：各種金屬離子對照品，來源為中檢院包材所。

前列地爾注射液樣品：我公司自制。

2.實驗方法

2.1遷移性研究

2.1.1研究用樣品

對使用中硼硅玻璃安瓿包裝的前列地爾注射液三批樣品于40℃±2℃條件下放置6個月，分別于0月、3月及6月取樣測定。

2.1.2儀器參數(shù)

輔助氣流量0.5 L/min；泵速50 rpm；功率1150W；垂直觀測高度12.0 mm。

2.1.3元素波長

Ca 317.9nm K766.4nmMg 279.5nm Na 818.3。

2.1.4儀器參數(shù)輔助氣流量

0.7L/min；泵速：30 rpm；霧化氣流量：0.96 L/min；RF功率：1300 Watt。

2.1.5分析元素質量數(shù)：9Be、11B、24Mg、27Al、29Si、52Cr、55Mn、56Fe、59Co、60Ni、65Cu、66Zn、75As、95Mo、107Ag、121Sb、137Ba、140Ce、202Hg、208P、40Ca、24Na。

2.1.6樣品處理方法及結果

精密量取樣品1ml，加入5ml硝酸和0.5ml30%過氧化氫溶液，進行1h的消解，再進行微波消解，再1h趕酸，以二次去離子水轉移試液并定容至25ml，搖勻，即得供試液。

調整儀器參數(shù)，使電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜儀和電感耦合等離子體質譜儀符合測定要求，按照設定的儀器參數(shù)進行對照溶液及供試液的測定。

結果加速及長期6月樣品測定常規(guī)離子無明顯遷移，及每日離子的最大攝入量，計算風險級別較高的有害元素砷、銻、鉛、鎘、鋇的最大攝入量，按PDE值評價其安全性，結果表明，砷、銻、鉛、鎘、鋇每天攝入量均遠低于PDE值，其遷移量不會給藥品帶來安全風險。

2.2脫片趨勢及侵蝕性研究

2.2.1脫片趨勢試驗方法

參照美國藥典玻璃內表面耐受性評估指南及玻璃安瓿相關標準，將不同濃度侵蝕液灌裝樣品中，在不同溫度條件下考察，觀察結果。條件見表1。

表1　侵蝕液的種類及處理條件

2.2.2脫片趨勢試驗結果

中硼硅玻璃安瓿經上述侵蝕液侵蝕，均未出現(xiàn)肉眼可見的脫片；經0.9%氯化鉀溶液、3%枸櫞酸溶液、20mol/L甘氨酸溶液、0.001mol/L氫氧化鈉、0.0075mol/L氫氧化鈉溶液及0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶液等7種侵蝕液侵蝕，均未出現(xiàn)脫片。

2.2.3侵蝕液中離子含量變化與脫片關系的研究

精密量取樣品2ml，加入10ml硝酸和0.5m30%l過氧化氫溶液，預消解30min，微波消解，趕酸60min后將試液轉入容量瓶中，用注射用水轉移試液并定容至25ml，搖勻，即得供試液。

將儀器電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜儀（ICP-AES）調整到最佳狀態(tài)后，按照設定的儀器參數(shù)進行對照溶液及供試液的測定。

2.2.4侵蝕液中離子含量變化與脫片關系的結果

試驗結果顯示隨著加熱處理時間的延長，玻璃脫片或侵蝕的加劇，侵蝕液中玻璃主成分、鉀、鈣、鎂、鈉等離子的遷移量明顯加大，隨加熱時間延長均呈上升趨勢，特別是玻璃中的主要成分鈉的遷移量明顯加大。提示玻璃中主要成分溶出與玻璃內表面發(fā)生脫片或被侵蝕相關，因此在檢查包裝液體藥物的玻璃容器是否發(fā)生脫片或是否存在脫片趨勢時，可通過檢測藥物溶液中玻璃主成分的遷移量進行判斷。

2.2.5亞甲藍染色判斷包材腐蝕情況

三批供試品在0天與加速試驗6個月后，經亞甲藍著色試驗，三批樣品均未出現(xiàn)明顯的亞甲藍著色的現(xiàn)像，表明中硼硅玻璃安瓿經0天與6個月的加速試驗后，藥品未對玻璃表面產生明顯的侵蝕。

3.討論

研究結果玻璃主成分鋁、鉀、鈣、鎂、鋇、硅、硼等離子遷移量無明顯變化，未發(fā)現(xiàn)玻璃安瓿內壁發(fā)生侵蝕現(xiàn)象。說明本品所用中硼硅玻璃安瓿與樣品包材相容性良好。當前，我國注射劑用量比較大，使用的低硼硅包材比較多，低硼硅包材與藥液相容性不如中硼硅玻璃耐受性好，這樣可能給用藥帶來嚴重安全隱患，建議加大包材相容性研究，對已上市注射劑樣品進行全面的包材相容性考察，評價包材是否可行，如不可行應立即停止生產，更換包材進行詳細研究后方可生產，同時建議在藥品研究初期應進行包材相容性研究，這樣即可提高我國藥品質量又可提高患者用藥安全。

［1］宋巖珺，蒲旭峰，朱鵬，等.仿制藥注射用帕瑞昔布鈉包材相容性研究.藥學研究，2016，35（4）∶226-229.

［2］姜源，程福軍.維生素C注射液與包材相容性的研究.黑龍江醫(yī)藥，2016，29（2）：242-245.

［3］肖亮亮.終端用戶談化妝品包材相容性測試.印刷技術，2015（24）∶53-55.

齊巖（1984-），男，河北省青縣人，碩士研究生，中級，作者單位：哈藥集團技術中心，研究方向：化學藥物研究。