索拉非尼與FOLFOX4防治肝癌射頻消融術后肝癌復發的效果比較

陳 娟，程建國，霞 明

索拉非尼與FOLFOX4防治肝癌射頻消融術后肝癌復發的效果比較

陳 娟，程建國，霞 明

目的 比較索拉非尼與FOLFOX4化療方案防治射頻消融術后肝癌復發的臨床療效。方法 納入85例原發性肝癌經射頻消融術后患者為研究對象，隨機分為索拉非尼組和FOLFOX4組，索拉非尼組43例術后接受索拉非尼長期維持治療，FOLFOX4組42例術后接受FOLFOX4化療方案治療6～10個周期，比較兩組療效、中位疾病進展時間、生存率及并發癥發生率。結果 索菲拉尼組中位疾病進展時間為4.3個月，較FOLFOX4組（4.1個月）無統計學差異（P＞0.05）。兩組3、6、12、24、36個月生存率分別為 97.7%、81.4%、72.1%、58.1%、39.5%和97.6%、78.6%、69.0%、54.8%、35.7%，也無統計學差異 （P＞0.05）。FOLFOX4組骨髓抑制發生率較高，主要為白細胞減少，發生率為42.9%，明顯高于索拉非尼組的4.6%（P＜0.01）。索菲拉尼與FOLFOX4治療均引起不同程度的肝功損害 （18.6%vs50.0%），但是FOLFOX4組發生率更高 （P＜0.01）。結論 索拉非尼與FOLFOX4方案對防治射頻消融術后肝癌復發的療效無明顯差異，但是索菲拉尼安全性高，而FOLFOX4化療方案不良反應較多，所以在選擇化療方案時，應嚴格掌握適應證，密切監測骨髓抑制和肝功損害等指標。

索拉非尼；FOLFOX4；肝癌；射頻消融；術后；復發

原發性肝癌是一種發病率高、預后差的惡性腫瘤之一，雖然早期外科手術是肝癌的首選治療方法，但是絕大多數患者在確診時已達中晚期，失去了手術機會［1］。射頻消融是肝癌微創治療的代表性治療方式，其操作方便，療效確切，在臨床得到廣泛應用［2］，但是高復發轉移率使得射頻消融治療遠期療效有限。近年來索拉非尼［3-4］與FOLFOX4化療是常見的防治中晚期肝癌復發的手段，越來越受到臨床和研究者的關注。本研究對比我院2011年以來采用索拉非尼與FOLFOX4防治射頻消融術后肝癌復發的臨床療效，以便為臨床治療方案的優化提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2011年8月～2015年10月我院住院的經射頻消融治療的肝癌患者85例，其中女性21例，男性64例，平均年齡59.2歲。入選標準：（1）經病理檢查，符合原發性肝癌診斷標準；（2）經過射頻消融治療；（3）無嚴重肝腎功能異常，無明顯凝血功能障礙，既往無曲張靜脈出血、肝性腦病、頑固性腹腔積液史；（4）無白細胞嚴重降低（＜3.0× 109/L）或嚴重貧血（血紅蛋白＜90 g/L）；（5）排除轉移性肝癌、肝硬化、膽管細胞癌、混合型肝癌患者。該研究得到醫院醫學倫理委員會的批準，患者入組前通過計算機產生的隨機數字，決定分到索拉非尼素組或FOLFOX4組，所有患者均被告知研究的利弊，并簽署同意書。兩組的一般資料及肝癌的病理參數比較無統計學差異（P＞0.05，表1）。

1.2 治療方案 索拉非尼組于第一次射頻消融治療后1 w，開始口服索拉非尼（多吉美，拜耳藥業）400 mg/次，2次/d，長期維持，如出現不良反應則藥量減半或暫停用藥，待不良反應減輕后恢復初始劑量。FOLFOX4組于第一次射頻消融治療后1 w，開始行FOLFOX4化療方案：奧沙利鉑85mg/m2靜滴，d1；亞葉酸鈣200mg/m2靜滴2 h，d1、d2；5氟尿嘧啶400 mg/m2靜推，然后以600 mg/m2持續靜滴22 h，d0、d2。14 d為l個周期，治療6～10個周期，每周期治療前復查，如果白細胞數＜3.0×109/L或者肝功異常則停藥，待不良反應減輕后，再根據評估結果考慮下一周期治療。

1.3 觀察指標及療效判定 分別在治療后1、3、6、12、24、36個月，檢查患者生命體征、體能狀態；復查血常規、肝腎功；影像學檢查評估腫瘤狀態等，觀察記錄患者的生存情況及不良反應發生情況。疾病進展時間定義為：患者從接受治療開始，到觀察到腫瘤復發或者發生死亡的時間。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0軟件分析數據，計數資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier方法分析中位疾病進展時間，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生存率比較 索菲拉尼組中位疾病進展時間為4.3個月，較FOLFOX4組（4.1個月）無統計學差異（P＞0.05）；索菲拉尼組3、6、12、24、36個月生存率分別為 97.7%、81.4%、72.1%、58.1%、39.5%；FOLFOX4組 為 97.6%、78.6%、69.0%、54.8%、35.7%，兩組差異也無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應比較 索菲拉尼組的主要毒副反應包括惡心嘔吐、乏力、皮疹及肝功能損害，經對癥治療后，均恢復用藥至腫瘤進展，沒有發生藥物毒副反應相關的死亡病例。而FOLFOX4組骨髓抑制發生率較高，主要表現為白細胞減少（42.9%），發生率明顯高于索拉非尼組（P＜0.01）。血小板減少發生率也較索拉非尼組高，但是無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療均引起不同程度的肝功損害，但是FOLFOX4組發生率更高（P＜0.01）。見表2。

表2　兩組不良反應比較［n（%）］

3 討論

肝癌由于其發病隱匿、早期缺乏典型癥狀、進展迅速，所以大部分患者在確診時就已經是中晚期，喪失了手術根治的機會［1］。射頻消融術由于操作方便，療效確切，組織損傷范圍小等優勢，受到醫生和患者的廣泛關注［2-3，5-6］。但由于遺漏小衛星灶、易導致針道轉移等原因，導致射頻消融治療后復發率高，影響遠期療效［7］。因此，降低肝癌患者射頻消融術治療后局部復發已成為重要的研究熱點。

索拉非尼不僅可以通過多靶點、多激酶抑制血管內皮生長因子受體，從而阻斷腫瘤血管生成，還可以通過阻斷Raf/MEK/ERK信號通路，抑制腫瘤細胞增殖［4］。臨床研究證實，索拉非尼能夠延緩肝癌的復發［3，8］。

表1　兩組一般資料比較

近年來，隨著新一代化療藥物的應用，推動了肝癌化療的研究。國內外已有一系列的臨床研究提示，FOLFOX 4方案治療肝癌有效，能夠控制病情發展，延長生存時間，且安全性較好，因而廣受重視。

為探索治療肝癌的最優方案，為肝癌的綜合治療提供科學的臨床證據，本研究比較了目前廣受重視的索拉非尼與FOLFOX4防治射頻消融術后肝癌復發的臨床療效。結果顯示，索菲拉尼和FOLFOX4方案防治射頻消融術后肝癌復發的療效相似，兩組中位疾病進展時間及患者生存率均無明顯差異。但是FOLFOX4組不良反應較索拉非尼組嚴重，骨髓抑制發生率高，主要表現為白細胞減少。兩組治療均引起不同程度的肝功損害，但是FOLFOX4組發生率更高，對接受該方案治療的患者造成一定的影響。

總之，索菲拉尼和FOLFOX4方案化療是目前治療晚期肝癌廣泛認可的措施，索菲拉尼安全性高，而化療方案不良反應較多，所以，在選擇化療方案時，應嚴格掌握適應證、及時評估療效，密切監測和防治不良反應。

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［4］GK Abou-Alfa，Amadori D，Santoro A，et al.Safety and efficacy of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma（HCC）and child-pugh A versus B cirrhosis［J］.Gastrointestinal Cancer Research Gcr，2011，4（2）：40-44.

［5］許榮華，何冬雷，孟津，等.經皮射頻消融和無水乙醇注射治療小肝癌meta分析［J］.中國熱帶醫學，2015，7：848-852.

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Comparison of clinical effects of sorafenib and FOLFOX4 in prevention and treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation

Chen Juan，Cheng Jianguo，Xia Ming
Digestion DepartmentofGastroenterology，Hospital161 of PLA，Wuhan，Hubei，430012，China

Objective To compare the clinical effects of sorafenib and FOLFOX4 in the prevention and treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation.Methods A total of 85 patients with hepatic carcinoma treated with radiofrequency ablation were selected and randomly divided into a sorafenib group（n=43）and a FOLFOX4 group（n=42）.The sorafenib group was treated with long-term sorafenib maintenance treatment and the FOLFOX4 group with FOLFOX4 chemotherapy regimens for 6-10 cycles in order to compare the efficacy，median progression，survival rate and the rate of complications in the two groups.Results The MTTP in the sorafenib group was 4.3months；there was no great difference from that（4.1 months）in the FOLFOX4 group （P＞0.05）.The survival rate 3，6，12，24，36months after the treatment in the two groupswas 97.7%，81.4%，72.1%，58.1%，39.5%and 97.6%，78.6%，69.0%，54.8%，35.7%respectively，showing no significant difference（P＞0.05）.The incidence of arrest of bone marrow in the FOLFOX4 group was high.Themain sign was the reduction of leucocyte，the incidence ofwhich is 42.9%，much higher than that（4.6%）in the sorafenib group（P＜0.01）.Different degrees（18.6%vs.50.0%）of liver damageswere caused by the treatment to the sorafenib group and the FOLFOX4 group.However，the incidence in the FOLFOX4 group was higher（P＜0.01）.Conclusion There is no significant difference between the efficacies of sorafenib and FOLFOX4 in the treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation.Nevertheless，the safety of sorafenib is higher because FOLFOX4 hasmore adverse reactions.Therefore，the indications should be mastered strictly and the indicators such as arrest of bone marrow and liver damage should be monitored closely.

sorafenib；FOLFOX4；hepatic carcinoma；radiofrequency ablation；postoperation；relapse

R 735.7

A

1004-0188（2016）10-1179-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.10.031

2016-02-29）

430012武漢，解放軍161醫院消化內科