中國首部《藥物性肝損傷防治指南》解讀（下）

范穎+趙紅+謝雯

藥物性肝損傷（DILI）的診斷流程及因果關系評估

當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。診斷流程詳見圖1。DILI的因果關系評估主要推薦Roussel Uclaf因果關系評估法（RUCAM）。RUCAM由國際醫學組織理事會在1989年首次推出，1993年修改完善，稱為Danan方案。曾有過多種評估法，實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具。其特點是：①不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；②主次參數全面且相對合理客觀；③半定量診斷分析構架較為完整，也適合非肝病專業醫生應用；④對不同類型DILI的評分標準進行了區分。其缺點是：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數和權重，填表指導應更清楚完整。

DILI的規范診斷格式

完整的DILI診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。診斷舉例：①DILI，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴重程度3級；②DILI，膽汁淤積型，慢性，RUCAM 7分（很可能），嚴重程度2級。DILI的治療原則及停藥標準

DILI的基本治療原則①及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；②應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；③根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療；④急性肝衰竭/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

DILI的停藥標準及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。

美國食品藥品監督管理局（FDA）于2013年制定了藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則。出現下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：①血清ALT或AST>8正常上限；②ALT或AST>5正常上限，持續2周；③ALT或AST>3正常上限，且TBiL>2正常上限或國際標準化比值（INR）>1.5；④ALT或AST>3正常上限，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細胞增多（>5%）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統評估，因此在臨床實踐中僅供參考。

對同有型DILI，在原發疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減小劑量。

藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），總療程≥3d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。不建議NAC用于兒童非對乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療，尤其是0～2歲的患兒。

糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究。

由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國食品與藥品管理局最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。

有經驗表明，輕、中度肝細胞損傷型和混合型DILI中，炎癥較重者可試用雙環醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸。有報道腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。

對肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。妊娠期DILI的治療除了停用肝損傷藥物外，還應關注妊娠結局的改善，注意預防早產，加強胎兒監護以把握終止妊娠時機。

肝移植對出現肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的急性肝衰竭，亞急性肝衰竭及失代償性肝硬化患者，可考慮肝移植。DILI的預后

急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復；少數患者病情遷延，最終可出現嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。

我國人口眾多，臨床不規范用藥較為普遍，醫護人員和公眾對DILI的認知和警惕性比較欠缺。同時，人群中普遍存在中草藥無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢較為嚴峻，需要采用系統方法減少整體風險和增加獲益，DILI的臨床診斷、治療及相關研究工作任重道遠。