乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活的影響因素

楊 陽，魏 燕，蔣雪花，陳 堅,陳志勇，楊 龍

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乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活的影響因素

楊 陽1，魏 燕2，蔣雪花1，陳 堅2,陳志勇1，楊 龍1

目的 探討乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活的相關危險因素。方法 收集2006-01至2014-12在武警上海總隊醫院接受化療的HBsAg陰性惡性腫瘤患者570例。根據化療后HBV是否出現再激活將患者分為再激活組25例及未被激活組545例，回顧性分析兩組患者一般情況、化療方案及實驗室檢查指標，對HBV再激活的潛在影響因素進行χ2檢驗及Logistic回歸分析。結果 單因素分析表明兩組患者在性別、乙肝表面抗體狀態、e抗體狀態、核心抗體狀態及是否使用免疫抑制藥方面差異有統計學意義(P<0.05)，將其納入多因素非條件Logistic回歸分析，結果提示男性(OR=7.700,P<0.001)、乙肝表面抗體陰性(OR=0.056,P<0.001)、核心抗體陽性(OR=4.670,P<0.01)及使用免疫抑制藥(OR=7.978,P<0.01)是導致化療后HBV再激活的獨立危險因素。結論 對于男性、乙肝表面抗體陰性、核心抗體陽性及使用免疫抑制藥的HBsAg陰性的惡性腫瘤患者行化療時，應密切監測HBV是否出現再激活或及早采取抗病毒治療防止HBV再激活。

乙肝表面抗原；惡性腫瘤；化療；乙肝病毒；再激活

化療后乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活是引起化療后肝損傷的重要因素之一，重癥者可表現為肝衰竭甚至死亡，因此，目前臨床上對于乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性的惡性腫瘤患者化療后HBV再激活的問題已經得到了廣泛的重視。近年來，國外已有多項研究表明，無論是對于HBsAg陽性的惡性實體腫瘤患者[1-5]，還是HBsAg陽性的血液系統惡性腫瘤患者[6-8]，化療期間預防性抗乙肝病毒治療都可以有效地減少HBV再激活，從而降低肝損傷的發生率；國內關于這方面的幾項研究也得到了相似的結論[9，10]；而關于HBsAg陰性的惡性腫瘤患者化療后HBV再激活的臨床資料目前還比較缺乏。國外已有零星報道[11，12]，但總體來說對于HBsAg陰性的惡性腫瘤患者化療前是否應行抗HBV治療尚存在許多爭議。本研究回顧性分析了570例HBsAg陰性惡性腫瘤患者化療后HBV再激活的影響因素，旨在為臨床工作提供更多循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2006-01至2014-12于我院腫瘤科及感染科就診的570例資料。納入標準：(1)原發惡性腫瘤均經病理學檢查確診，包括肺癌、結直腸癌、胃癌、宮頸癌及鼻咽癌等；(2)HBsAg陰性患者，血清HBV DNA<500 U/ml；(3)臨床相關資料完整；(4)化療次數大于4次，末次化療日期距患者死亡時間超過3個月。排除標準：(1)既往曾行抗病毒、化療或放射治療；(2)合并慢性肝病包括丙型肝炎、丁型肝炎、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝硬化、乙醇性肝病及人類免疫缺陷病毒(human immuno deficiency virus，HIV)感染。

1.2 治療方法 所有患者均行全身靜脈化療，采用的化療藥有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、多西他賽、氟尿嘧啶、希羅達、阿霉素及潑尼松等。所有患者治療前均行血常規及肝腎功能等檢測排除化療禁忌證，化療過程中定期檢測患者血常規、肝功能、乙肝血清標志物及血清HBV DNA等相關檢查，末次化療結束后3個月內患者每月至醫院行上述指標檢測，肝功能出現異常即行保肝治療。

1.3 觀察指標 采用回顧性的方法，收集患者性別、年齡、原發腫瘤部位、化療方案等一般資料，以及化療前至化療后3個月內血清乙肝標志物、血清HBV DNA水平。HBV再激活定義為血清HBsAg轉陽或血清HBV DNA由不可測變為可測[13]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計數資料采用絕對數和百分率表示，采用χ2檢驗及Logistic回歸分析相關危險因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 共納入570例患者，其中男263例，女307例；年齡38～62歲，中位年齡45.9歲；肺癌157例，結直腸癌46例，胃癌117例，宮頸癌130例，鼻咽癌83例，其他惡性腫瘤37例。根據化療后HBV是否再激活將患者分為再激活組25例及未激活組545例。

2.2 單因素分析結果 再激活組與未激活組在年齡、原發腫瘤部位、是否聯用化療藥物、化療療程、是否使用免疫調節藥方面差異無統計學意義，但在性別、乙肝表面抗體狀態、e抗體狀態、核心抗體狀態及是否使用免疫抑制藥方面，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒是否再激活兩組患者一般資料 (n；%)

2.3 多因素分析結果 將單因素分析結果有統計學差異的自變量進行非條件Logistic回歸分析，結果提示男性、表面抗體陰性、核心抗體陽性及使用免疫抑制藥是導致化療后HBV再激活的獨立危險因素(表2)。

表2 乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活多因素Logistic回歸分析

3 討 論

HBV再激活可發生于化療中及化療后，臨床表現也輕重不一，主要取決于肝功能損傷的程度，肝功能輕度異常可無明顯臨床癥狀，中到重度肝功能損傷患者，除影響其化療療程的連續性，導致抗腫瘤治療的延誤或中斷，急性肝衰竭甚至危及患者生命。

本研究表明，男性、乙肝表面抗體陰性、核心抗體陽性及應用免疫抑制藥是導致HBsAg陰性患者化療后HBV再激活的獨立危險因素，得出了與國外學者相似的研究結論[11，12]。鑒于HBV再激活是引起化療后肝損傷的重要因素，因此筆者認為，有上述危險因素的患者在化療前、化療過程中及化療后應密切監測患者肝功能、乙肝標志物及血清HBV DNA水平變化，一旦出現肝功能異常或再激活應積極采取抗病毒及保肝治療，防止因肝功能損傷影響化療療程及抗腫瘤療效；或在與患者進行有效的溝通后，在化療開始前即予患者行抗病毒治療以防止HBV再激活。

本研究共納入570例HBsAg陰性惡性腫瘤患者，化療前經檢測血清HBV DNA水平均為陰性(HBV DNA<500 U/ml)，但在化療后仍有25例患者出現血清HBsAg轉陽或血清HBV DNA轉陽，可能與患者肝細胞內HBV DNA陽性或血清中存在低水平的HBV有關，但通過肝穿刺活檢檢測肝細胞內HBV DNA在臨床實際工作中難以廣泛開展，因此筆者建議對于存在HBV再激活高危因素的患者化療前可行高靈敏度血清HBV DNA檢測，檢測下限一般為15～20 U/ml，檢測結果陽性患者化療前即行抗病毒治療對預防HBV再激活將起到重要作用。

本研究也存在一些不足之處，主要是納入樣本量不大，導致檢驗效能偏低；另外因部分腫瘤患者生存時間較短和部分患者的失訪，本次研究僅回顧性分析了患者化療前至末次化療后3個月的資料，3個月后可能仍有患者出現HBV再激活的情況。因此下一步將收集多中心、大樣本資料進行這方面的研究，并延長隨訪時間，給臨床工作提供更為可靠的循證醫學依據。

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(2016-04-26收稿 2016-06-28修回)

(責任編輯 武建虎)

Influencing factors of hepatitis B virus reactivation after chemotherapy in hepatitis B surface antigen negative patients with malignant carcinoma

YANG Yang1, WEI Yan2, JIANG Xuehua1, CHEN Jian2, CHEN Zhiyong1, and YANG Long1.

1.Department of Infectious Diseases, 2. Department of Oncology, Shanghai Municipal Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Shanghai 201103, China

Objective To investigate the occurrence of the related risk factor hepatitis B virus (HBV) reactivation after chemotherapy in hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative patients with malignant carcinoma. Methods A total of five hundred and seventy HBsAg-negative patients with malignant carcinoma who received chemotherapy were recruited during the period of 2006-01 to 2014-12 in Shanghai Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force. The patients were divided into reactivation group (n=25) and inactivation (n=545) group according to whether the virus was reactivated after chemotherapy. The general information, chemotherapy regimen and index of laboratory examination in both groups were analyzed retrospectively,2 test and logistic regression analysis were performed on potential influencing factors for HBV reactivation. Results The univariate analysis indicated that gender, hepatitis B surface antibody status, e antibody status, core antibody status and whether or no application of immune suppression were statistically significantly different between the two groups. The multivariate non-conditioned logistic regression analysis of these five factors indicated that male (OR=7.700,P<0.001), hepatitis B surface antibody negative (OR=0.056,P<0.001), E antibody positive (OR=4.670,P<0.01) and application of immune suppression (OR=7.978,P<0.01) were independent risk factors for HBV reactivation after chemotherapy. Conclusions For male, surface antibody negative, core antibody positive and application of immune suppression of HBsAg negative patients with malignant carcinoma, chemotherapy should closely monitor HBV whether reactivation or take early antiviral treatment to prevent HBV reactivation.

hepatitis B surface antigen; malignant carcinoma; chemotherapy; hepatitis B virus; reactivation

楊 陽，碩士研究生，主治醫師。

201103，武警上海總隊醫院：1.感染科，2.腫瘤內科

楊 龍，E-mail：yyandcg@sina.com

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