吉西他濱相關性血液系統不良反應的自動監測研究

寇　煒，郭代紅，王偉蘭，賈王平，王嘯宇（解放軍總醫院藥品供應中心，北京 100853）

吉西他濱相關性血液系統不良反應的自動監測研究

寇煒，郭代紅，王偉蘭，賈王平，王嘯宇（解放軍總醫院藥品供應中心，北京 100853）

目的：研究住院患者使用吉西他濱致血液系統藥品不良反應發生情況。方法：采用回顧性分析，通過對我院開發的“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”事件配置器的設置，篩選我院2016年1月1日- 2016年6月30日使用吉西他濱化療的住院患者作為研究對象，研究吉西他濱致血液系統ADR發生率，并對其相關因素進行分析。結果：系統共納入620例患者，白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及貧血的陽性報警率分別為92.11%、98.73%、95.08%、85.00%。吉西他濱致白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及貧血的發生率分別為33.18%、18.48%、10.49%、18.48%，其中嚴重ADR發生率分別為4.27%、4.50%、3.44%、0。通過對三個模塊作為整體研究分析表明，吉西他濱致血液系統ADR總體發生率為45.29%，且多發生在45 ～ 75歲之間。本研究未發現吉西他濱致血液系統ADR的發生在性別、年齡、BMI及住院次數上差別有統計學意義（P ＞ 0.05）。結論：利用專項研發的自動監測系統能夠高效、準確的對抗腫瘤藥致血液系統ADR進行篩查，為臨床合理用藥提供參考，以減少或避免ADR的發生。吉西他濱致血液系統ADR發生率高，在臨床用藥過程中要密切監測，做好預防。

吉西他濱；自動監測；血液系統；藥品不良反應

吉西他濱（gemcitabine）是一種具有細胞周期特異性的抗代謝類抗腫瘤藥，其主要作用于腫瘤細胞合成期（S期），在一定的條件下，可以阻止腫瘤細胞由G1期向S期的進展。臨床主要用于治療非小細胞肺癌和胰腺癌。吉西他濱藥品不良反應（ADR）主要有骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應等，但以骨髓抑制為主［1］，其臨床主要表現為白細胞減少、血小板減少、貧血，能夠嚴重制約化療進程及療效。本研究借助我院自主研發的“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統［2-3］”，開展對住院患者使用吉西他濱化療后導致血液系統ADR的自動監測回顧性研究，為防范臨床用藥風險提供理論依據，促進臨床合理用藥。

1　資料與方法

1.1研究對象

利用基于HIS系統的“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”（簡稱“系統”），回顧性調取2016年1月1日- 6月30日我院使用吉西他濱化療的住院患者。

1.2研究內容

基于系統的“白細胞”“血紅蛋白”以及“血小板”三個模塊（白細胞模塊中包括中性粒細胞），對吉西他濱致血液系統ADR進行以下兩個方面的研究：①三個模塊各自獨立研究，即分別對該藥所致白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及貧血進行研究；②將三個模塊作為整體，對該藥的血液系統ADR進行研究，即保證用藥前納入病例的上述各項指標均正常。

1.3系統事件配置器參數設置

基于吉西他濱的說明書、臨床用藥特點和血液系統ADR等相關資料，以及國家ADR監測中心《藥品不良反應術語使用指南》（征求意見稿）［4］，對白細胞、血小板、血紅蛋白三個模塊進行納入標準、排除標準以及報警規則設置。

1.3.1納入標準 三個模塊配置器納入標準相同，均為應用禮來公司生產的200 mg注射用鹽酸吉西他濱治療的住院患者。

1.3.2排除標準 三個模塊分別設置為使用吉西他濱前：①白細胞計數WBC ＜ 4.0×109·L-1；血小板計數PLT ＜ 100×109·L-1； 血紅蛋白測定男性Hb ＜ 120 g·L-1，女性Hb ＜ 110 g·L-1。②檢驗指標缺失。

1.3.3報警規則 用藥后各指標檢測值。白細胞減少：WBC＜ 4.0×109·L-1；中性粒細胞減少：NEUT＜2.0×109·L-1；血小板減少：PLT＜100×109·L-1；貧血：Hb值，男性＜120 g·L-1、女性＜110 g·L-1。

1.4數據評價

針對系統自動篩查結果，由兩名藥師分別對報警病例進行關聯性評價，最終篩選出陽性病例，并依據美國國家癌癥研究所（NCI）不良事件評價標準（CTCAE 4.03）對其嚴重程度分級，計算系統的陽性報警率以及ADR發生率，并對吉西他濱所致血液系統ADR的相關因素進行分析。

1.5統計學處理

采用Microsoft Excel 2013對導出數據進行整理，應用SPSS 22.0統計學軟件對計量資料進行t檢驗（參數）和Mann-Whitney U 檢驗（非參數），對計數資料進行χ2檢驗分析各指標的組間差異，檢驗水準α = 0.05。

2　結果

2.1白細胞、血小板及血紅蛋白三個模塊獨立研究結果

2.1.1報警率及ADR發生率 系統共監測住院病人611例，共計620例次。經臨床藥師人工再評價后，系統報警率及ADR發生率結果詳見表1。

表1　吉西他濱致血細胞減少再評價結果Tab 1　 The re-evaluation result of hypocytosis caused by gemcitabine

2.1.2吉西他濱相關性血液系統ADR嚴重程度分級 3級及以上不良反應為嚴重不良反應，未發生5級不良反應，詳見表2。

表2　血細胞減少嚴重程度分級Tab 2　The severity classification of hypocytosis

2.2白細胞、血小板及血紅蛋白三個模塊作為整體研究結果

2.2.1篩選患者基本情況 研究共納入223例患者，其中男性患者144例，女性患者79例，233例患者平均年齡為（58.04 ± 8.06）歲；血液系統ADR共發生101例，年齡分布情況見表3。

表3　發生藥品不良反應患者年齡分布情況Tab 3　Age distribution of patients involved in ADR

2.2.2吉西他濱相關性血液系統ADR風險因素分析 對患者性別、年齡、BMI及住院次數等相關因素進行統計學處理，結果顯示P ＞ 0.05，差異無統計學意義，詳見表4（A組：吉西他濱所致血液系統ADR； B組：未發生吉西他濱所致血液系統ADR）。

表4　吉西他濱致血液系統ADR相關因素分析Tab 4　Analysis of related factors about hematologic ADR caused by gemcitabine

2.2.3吉西他濱致血液系統ADR發生率 吉西他濱致血液系統ADR的總體發生率為45.29%，詳見表5。

表5　吉西他濱致血液系統ADR發生率情況Tab 5　Incidence rate of gemcitabine-related hematologic ADR

3　討論

3.1借助專項軟件系統實施自動監測高效準確

本研究基于“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”，通過合理設置系統事件配置器，計算機高速篩查，經人工再評價后白細胞、中性粒細胞、血小板減少及貧血的陽性報警率分別達到92.11%、98.73%、95.08%、85.00%。系統充分體現了高效、準確、人工成本低的特點，為開展大樣本的重點藥品安全性評價研究提供了可能。選擇實時監測則能追蹤評估ADR發生趨勢，警示臨床評估用藥方案。

3.2吉西他濱相關性血液系統ADR發生率

文獻報道血液學毒性是吉西他濱化療時最常見ADR［5］。本研究所得結果與這一結論相符，血液系統ADR總發生率為45.29%，其中白細胞、中性粒細胞、血小板減少及貧血的發生率較為常見；提示臨床在用藥過程中，應加強對吉西他濱相關性血液學指標的監測，特別是對長程化療后骨髓功能下降［6］、有合并用藥［7］患者更要給予更多關注，根據出現的ADR及其嚴重程度及時調整用藥，預防其嚴重ADR的發生。

與以往研究［5，8-10］相比，本研究結果顯示吉西他濱致血液系統ADR發生率有不同程度減少，分析其原因：1）臨床研究通常針對某個腫瘤的聯合化療方案進行研究，多數追蹤其用藥患者某個完整化療周期或多個周期后進行分析，而本研究只對住院期間的病例進行監測，評價病例時僅考慮單藥影響，可能存在遺漏；2）專項軟件系統篩選時，會排除用藥前指標缺失的住院病人；而住院前在門急診已完善血液學檢查、住院后隨即化療、住院過程較短促的病人，可能會因缺乏住院后檢查指標而被排除在納入病例之外，導致遺漏；3）我院的腫瘤中心臨床治療經驗豐富，對治療中潛在ADR因素能夠給予有效防范，使其發生率減少。

3.3吉西他濱相關性血液系統ADR風險因素分析

吉西他濱相關性血液系統三系ADR研究結果顯示，陽性病例多集中在45 ～ 75歲年齡段之間，這與文獻［11］報道的我國腫瘤各年齡段發病率統計數據基本一致，可以推斷腫瘤患者用藥后ADR發生的年齡分布，與腫瘤發病年齡分布可能存在相關性。吉西他濱所致血液系統ADR患者在性別、年齡、身高體重指數（BMI）及住院次數上沒有統計學差異。

總之，利用我院研發的“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”能夠高效、準確的對抗腫瘤藥物所致血液系統ADR進行篩查，獲取準確的ADR發生率與相關風險因素，為提升臨床合理用藥提供可信的依據。本研究結果提示吉西他濱所致血液系統ADR發生率高，均屬于非常常見；在臨床用藥過程中，應隨時注意患者血液學指標的變化并及時調整用藥方案，以盡量減少和避免ADR的發生。

［1］ 吳洪斌，潘麗琴，劉加葳.吉西他濱的不良反應及其防治［J］.藥物不良反應雜志，2003，5（3）：176-177.

［2］ 陳超，郭代紅，劉皈陽，等.醫療機構藥品不良反應監測的優化實踐［J］.中國藥物警戒，2010，7（3）：164-168.

［3］ 陳超，郭代紅，薛萬國，等.住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統的研發［J］.中國藥物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

［4］ 國家藥品不良反應監測中心.藥品不良反應術語使用指南（征求意見稿）［S］.監測與評價綜［2016］77號.

［5］ Wang Y， Hu GF， Zhang QQ， et al. Efficacy and safety of gemcitabine plus erlotinib for locally advanced or metastatic pancreatic cancer： a systematic review and meta-analysis［J］. Drug Des Devel Ther， 2016， 10： 1961-1972.

［6］ Anderson H， Lund B， Bach F， et al. Single-agent activity of weekly gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer： a phase Ⅱ study［J］. J Clin Oncol， 1994， 12（9）： 1821-1826.

［7］ GEMZAR-gemcitabine hydrochloride injection，powder， lyophilized， for solution［EB/OL］. ［2016-07-01］. https：// dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm？ Setid=9dc35c59-f4f3-43b4-8251-0cf5c06cdc80.

［8］ 朱巧蘭，林能明，程斌，等.吉西他濱單一化療200例腫瘤患者不良反應分析［J］.中國腫瘤，2002，11（11）：677-678.

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［10］ 陳芳，姜雪秋，許一清，等.吉西他濱聯合奧沙利鉑治療晚期惡性腫瘤的近期療效和血液學不良反應觀察［J］.腫瘤藥學，2013，3（6）：459-462.

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Study on gemcitabine-related hematologic adverse drug reaction by automatic surveillance

KOU Wei， GUO Dai-hong， WANG Wei-lan， JIA Wang-ping， WANG Xiao-yu（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To study the incidence of hematologic adverse drug reaction caused by gemcitabine. Methods：The research objects were screened out by adverse drug events' active surveillance and assessment system developed by our hospital. The collected data of the hospitalized patients in General Hospital of PLA who

gemcitabine from January 1， 2016 to June 30， 2016 were analyzed retrospectively. The incidence of hematologic ADR caused by gemcitabine and the related factors were investigated. Results： A total of 620 cases using gemcitabine were automatically monitored. Positive alarm rate of leukopenia，neutropenia， thrombocytopenia and anemia were 92.11%， 98.73%， 95.08% and 85.00% respectively. Incidence of leukopenia，neutropenia， thrombocytopenia and anemia induced by gemcitabine were 33.18%， 18.48%， 10.49% and 18.48% respectively. And the incidences of severe ADR were 4.27%， 4.50%， 3.44% and 0 respectively. By analyzing the data of the three modules as a whole， it was found that overall incidence of gemcitabine-related hematologic ADR was 45.29%， and the adverse reactions occurred mostly in the age of 45 to 75 years old. There was no significant difference in incidence of hematologic ADR among the gender， age， BMI and frequencies of hospitalization （P ＞ 0.05）. Conclusion： By using the automatic surveillance and assessment system， pharmacists can effectively and accurately screen the hematologic ADR induced by anti-cancer drugs and make guidance for rational drug use in order to reduce and avoid the occurrence of adverse reactions. The rate of gemcitabine-related hematologic ADR is high and hematological indexes should be closely monitored in the course of clinical drug use to prevent the occurrence of adverse reactions.

Gemcitabine； Automatic surveillance； Hematological system； Adverse drug reaction

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0315 - 03

2014年全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

寇煒，男，主治醫師，碩士研究生，主要從事臨床藥物治療學工作。E-mail：kouwei-kw@163.com

（2016-07-05

2016-07-25）