丹參多酚酸鹽對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者炎性反應及氧化應激的影響

李雙拾，耿秀娟，遠麗娜

（遼寧省本溪市中心醫院呼吸內科，遼寧本溪117000）

丹參多酚酸鹽對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者炎性反應及氧化應激的影響

李雙拾，耿秀娟，遠麗娜

（遼寧省本溪市中心醫院呼吸內科，遼寧本溪117000）

目的探討丹參多酚酸鹽注射液對慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者炎性反應及氧化應激的影響。方法選取2013年2月至2015年10月在醫院呼吸內科住院治療的AECOPD患者130例，按隨機數字表法分為對照組和治療組，各65例。兩組患者均給予抗感染、解痙平喘、化痰等常規治療，治療組患者在此基礎上靜脈滴注丹參多酚酸鹽200 mg，1次/日。兩組均治療14 d。治療前后分別進行慢性阻塞性肺疾病量表（CAT）評分及肺功能檢查，同時采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清8-異前列腺素（8-isoPG）、白細胞介素（IL）-18、IL-1 水平，并與65名健康體檢者（正常對照組）的血清水平進行對照。結果治療前，兩組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比（FEV1%）、FEV1/用力肺活量（FVC）、CAT評分，以及血清8-isoPG，IL-18，IL-1 水平差異均無統計學意義（P＞0.05），但兩組患者FEV1%，FEV1/FVC和血清8-isoPG，IL-18，IL-1 水平均明顯高于正常對照組（P＜0.01）；治療后，兩組患者FEV1%和FEV1/FVC均有明顯提高，CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1 水平均較治療前明顯降低（P＜0.01或P＜0.05），觀察組CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1 水平與對照組相比，均有明顯差異（P＜0.05）。結論丹參多酚酸鹽注射液通過抑制炎性反應和減少氧化應激，可改善AECOPD患者肺功能指標及生活質量，且臨床治療安全、有效，無嚴重不良反應，值得臨床推廣。

丹參多酚酸鹽注射液；慢性阻塞性肺疾病急性加重；炎性反應；氧化應激

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種伴有氣流阻塞的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，進一步惡化為肺心病甚至呼吸衰竭的常見慢性疾病［1］。全球40歲以上人群發病率高達9%～10%，同時致殘率和死亡率也較高，發病原因多與氣道或肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關［2］。目前臨床認為，COPD的發病機制多為氣道炎癥、氧化應激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡，以及肺氣腫、肺過度充氣、膨脹，肺組織彈性降低等［3］。若COPD患者在短時間內明顯伴有氣喘、喘息加重或咳嗽，痰量明顯增多且呈黏液膿性，發熱等癥狀，臨床則判定為慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）［4］，多采用丹參多酚酸鹽治療。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的有效水溶性成分，除有活血化瘀的功效外，還具有抑制低密度脂蛋白氧化修飾和血小板聚集，促進血管生成，以及抗炎、防止血栓生成等藥理學作用，廣泛應用于心、腦、血管系統疾病的治療，也逐步發現其對肝、腎、肺和膽囊等臟器有保護作用［5］，但其臨床治療AECOPD詳細的作用機制尚未明確。本研究中對AECOPD患者給予丹參多酚酸鹽治療，以肺部炎性反應和氧化應激為指標，結合肺功能指標及慢性阻塞性肺疾病量表（CAT）評分［6］，觀察治療前后血清氧化應激標記物8-異前列腺素（8-isoPG），以及炎性因子白細胞介素（IL）-18和IL-1β水平的變化，以探討丹參多酚酸鹽治療AECOPD的作用機制，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

診斷標準：西醫診斷標準參考《COPD全球策略（2011年修訂版）》［1］。COPD診斷標準為慢性咳嗽伴有咳痰、進行性加重的呼吸困難、或存在COPD危險因素的接觸史；使用支氣管擴張劑后肺部第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）仍小于70%；存在不可逆的氣流受阻。若患者出現日常狀況之外的持續惡化，如短期內咳痰，喘息加重和氣短，伴有痰量增多、呈黏膿性，發熱等表現，即可判定為AECOPD。血瘀證辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］。主癥：1）刺痛，多痛有定處，拒按。2）脈絡瘀血，有皮下瘀斑等皮膚表現，如口唇、爪甲紫暗，腹部可見青筋。3）舌象，舌脈粗張，舌質紫暗，或伴有瘀斑、瘀點。4）脈象，脈多澀，或無脈、弦遲、沉弦。次癥：1）肢體麻木或偏癱；2）肌膚甲錯；3）性情多癡癲、狂躁，且善忘。具有主癥2項或主癥1項加次癥2項，可綜合判斷為血瘀證。

納入標準：符合AECOPD的西醫診斷標準；符合血瘀證的中醫辨證標準；年齡45歲以上；同意研究并簽署知情同意書。

排除標準：短期內使用過抗凝藥物，或糖皮質激素藥物；有出血或凝血功能異常；合并肝、腎和免疫系統等嚴重影響試驗結果的疾病；其他致病原因導致的肺部慢性咳嗽、喘息；妊娠期或哺乳期婦女；對所用藥物過敏；有精神疾病、無法配合試驗。

病例選擇及分組：選取2013年2月至2015年10月我院呼吸內科住院治療的AECOPD患者130例。按照隨機數字表法分為對照組和治療組，各65例。同時選擇在我院體檢的65名健康人為正常對照組，均簽署知情同意書。對照組中，男35例，女30例；年齡45～78歲，平均（57.4±10.6）歲；平均病程（10.4±2.3）年；CAT評分為（25.62±3.45）分。治療組中，男38例，女27例；年齡47～76歲，平均（56.4±9.3）歲；平均病程（9.7± 2.6）年；CAT評分為（25.41±3.67）分。兩組患者的性別、年齡、病程及疾病程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者的常規治療包括抗感染、止咳平喘、解痙化痰、氧療、靜脈滴注或腸內營養支持、維持水電解質平衡及其他對癥支持治療，有需要時給予機械通氣。治療組患者在常規治療基礎上予丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司，國藥準字Z20050247，規格為每支200 mg）加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/日。兩組患者療程均為14 d。

1.3觀察指標

治療前后分別行肺功能檢查和CAT評分［7］，以及檢測血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平；以FEV1/FVC及FEV1占預計值百分比（FEV1%）作為觀察指標，判斷肺功能強弱；CAT評分由患者獨立完成CAT量表，統計出分值。血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測，所有試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按試劑盒說明書要求處理樣品、檢測。

1.4統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件分析。計數資料采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1肺功能

治療后，兩組患者FEV1/FVC和FEV1%指標均較治療前明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），但兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。與正常對照組相比，兩組患者治療前后FEV1%和FEV1/FVC差異均有統計學意義（P＜0.01），詳見表1。

表1　3組患者肺功能指標比較（±s，%，n=65）

表1　3組患者肺功能指標比較（±s，%，n=65）

注：與正常對照組相比， P＜0.01；與本組治療前相比，P＜0.05， P＜0.01。

組別正常對照組對照組治療組時間-治療前治療后治療前治療后F E V11 0 0 . 4 5 ± 4 . 2 3 5 9 . 4 6 ± 4 . 1 8 6 6 . 1 7 ± 3 . 4 4 6 0 . 0 3 ± 3 . 7 8 6 7 . 0 2 ± 4 . 2 3 F E V1/ F V C 8 0 . 7 1 ± 1 . 9 5 5 2 . 1 5 ± 2 . 5 6 5 6 . 4 1 ± 3 . 0 2 5 3 . 1 1 ± 2 . 7 5 5 7 . 5 8 ± 3 . 4 9

2.2CAT評分

治療后，兩組患者CAT評分較治療前均有明顯差異（P＜0.01），組間相比，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者CAT評分比較（±s，分，n=65）

表2　兩組患者CAT評分比較（±s，分，n=65）

組別對照組治療組t值P值治療前2 5 . 6 2 ± 3 . 4 5 2 5 . 4 1 ± 3 . 6 7 0 . 2 4 8 0 . 7 8 5治療后1 9 . 2 1 ± 2 . 6 7 1 6 . 8 3 ± 2 . 2 1 2 . 3 6 1 0 . 0 2 2 t值3 . 8 5 4 4 . 0 1 3 P值0 . 0 0 8 0 . 0 0 2

2.3血清8-isoPG，IL-18，IL-1 水平

治療前，兩組患者血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平無明顯差異（P＞0.05），但兩組均顯著高于正常對照組（P＜0.01）；治療后，兩組患者上述指標均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且治療組降低幅度明顯更優（P＜0.05），詳見表3。

2.4不良反應發生情況

治療過程中，130例患者均未發生頭脹、頭暈、紅斑瘙癢、血壓波動等不良反應，且兩組患者治療前后肝功能、心肌酶等指標無明顯變化。表明丹參多酚酸鹽治療AECOPD不會增加不良反應。

3　討論

關于COPD的發病機制，目前臨床認為主要涉及到四部分［8］：1）氣道炎癥。由多種免疫細胞參與。2）氧化應激。可吸入顆粒（職業粉塵、吸煙等）產生氧自由基，而COPD患者內源性抗氧化物數量較低，這就導致氧自由基通過激活肺部炎癥基因，降低激素抗炎活性；刺激黏液過多分泌，以及誘導抗蛋白酶失活等方面對肺組織產生不利影響。3）蛋白酶/抗蛋白酶失衡。肺氣腫的主要原因是蛋白酶病變導致彈性蛋白出現不可逆破壞。4）肺氣腫。肺過度充氣、膨脹，肺組織彈性降低，常有肺大泡形成。通氣與換氣功能障礙可致缺氧和二氧化碳潴留，進而出現呼吸衰竭導致死亡。但目前研究較多的機制主要是肺部炎癥和氧化/抗氧化失衡。

表3　3組患者血清8-isoPG，IL-18，IL-1 水平比較（±s，pg/mL，n=65）

表3　3組患者血清8-isoPG，IL-18，IL-1 水平比較（±s，pg/mL，n=65）

注：與正常對照組相比， P＜0.01；與本組治療前相比，P＜0.05， P＜0.01；與對照組治療后相比，#P＜0.05。

組別正常對照組對照組治療組時間-治療前治療后治療前治療后8 -i s o P G 2 9 . 8 6 ± 4 . 7 1 6 9 . 8 7 ± 7 . 2 3 6 2 . 3 2 ± 6 . 1 4 7 1 . 5 3 ± 6 . 9 2 5 9 . 8 5 ± 5 . 6 7#I L -1 8 2 0 1 . 1 5 ± 6 2 . 1 5 5 1 3 . 7 8 ± 1 2 5 . 7 8 4 3 9 . 4 7 ± 1 0 3 . 0 2 5 2 7 . 8 4 ± 1 1 4 . 7 1 3 6 6 . 5 4 ± 6 9 . 7 8#I L -1 2 . 9 2 ± 0 . 7 1 8 . 1 3 ± 3 . 7 7 6 . 3 4 ± 2 . 3 8 8 . 8 2 ± 4 . 0 2 5 . 4 1 ± 1 . 8 6#

COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，有多種細胞參與。IL-1β是多種細胞產生的促炎性細胞因子，主要通過刺激炎性相關基因的表達，在肺部主要表現為刺激肺泡巨噬細胞分泌炎性因子，促進炎性反應，進而破壞肺的結構［9］。范春紅等［10］的研究發現，COPD吸煙組的血清IL-1β水平明顯高于COPD不吸煙組，急性期組及穩定期組血清IL-1β水平呈直線正相關，與FEV1%呈負相關，提示IL-1β可能與COPD的炎性反應及疾病嚴重程度有關。IL-18是一種作用強大的前炎性細胞因子，能調節細胞增生，分化細胞外基質生成，增強自然殺傷（NK）細胞核的細胞毒作用。IL-18通過誘導巨噬細胞及嗜酸性粒細胞等免疫細胞增生、浸潤，進而破壞肺泡結構和血管重塑，誘導黏液上皮細胞生化、氣道細胞纖維化。Imaoka等［11］的研究發現，慢性阻塞性肺疾病全球防治指南（GOLD）Ⅲ級和Ⅳ級COPD患者血清IL-18水平顯著高于健康的吸煙者和非吸煙者，表明COPD的急性加重與IL-18在肺部過多參與表達有關。高鴻美等［12］的報道指出，AECOPD組患者的血清IL-18顯著高于COPD組及對照組，且與肺功能呈負相關，表明IL-18介導的氣道炎癥是COPD和AECOPD的發病機制之一。

COPD患者體內存在氧化應激增強反應，過多的氧化物表達會誘導肺部炎癥基因表達和抗蛋白酶失活、損傷肺泡上皮細胞、誘導氣道上皮細胞凋亡及刺激黏液過多分泌等病理改變［13］。8-isoPG是自由基催化活性氧損傷細胞膜脂質花生四烯酸發生脂質過氧化（非酶促反應）后的終末產物，機體氧化應激損傷程度與其水平高低極密切。8-isoPG具有結構穩定、特異性強的特征，廣泛存在于體液及組織中，肺組織最多，是一種能確切反映機體內氧化應激程度的血清標志物［14］。黃美健等［15］的研究發現，AECOPD患者體內8-isoPG水平明顯高于健康人群，表明AECOPD患者急性程度和氧化應激程度與8-isoPG水平密切相關。

COPD屬中醫“肺脹”“喘證”范疇。根據肺朝百脈，主治節，助心行血，調節血液運行的中醫學功能，中醫認為，淤血是COPD的主要致病因素［16］。丹參是最常用的活血化瘀中藥，有“一味丹參散，功同四物湯”的功效。而丹參多酚酸鹽是丹參的水溶性活性成分，具有抗氧化和血小板聚集、清除自由基、抑制炎癥介質的釋放等作用［17］。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者肺功能顯著提高，CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平均顯著下降，但仍高于正常對照組，且治療后兩組CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平差異有統計學意義，表明丹參多酚酸鹽注射液能改善AECOPD患者肺功能，降低CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平，且效果明顯優于對照組，這可能與丹參多酚酸鹽能減少患者體內氧化應激、同時降低氣道炎性反應有關。但治療后兩組肺功能指標無明顯差異，原因可能是AECOPD患者肺部長期處于慢性炎癥過程，受損程度嚴重，肺功能、CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平不可能在短期（14 d）內得到完全改善，達到健康人的水平，故長期應用丹參多酚酸鹽能否徹底改善AECOPD患者肺功能，降低CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平，還有待進一步研究。

綜上所述，丹參多酚酸鹽能改善AECOPD患者肺功能指標，降低CAT評分及血清8-isoPG，IL-18，IL-1β水平，抑制氣道炎性反應和減少氧化應激，進而延長患者發病時間間隔，減輕疾病痛苦，且臨床療效安全、有效，無嚴重不良反應，值得臨床推廣。

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Effect of Salvianolate Injection on Inflammatory Response and Oxidative Stress in Patients with Acute Exacerbated Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Li Shuangshi，Geng Xiujuan，Yuan Lina
（Department of Respiration Medicine，Benxi Central Hospital，Benxi，Liaoning，China117000）

ObjectiveTo investigate the effects of Salvianolate Injection on inflammatory response and oxidative stress in patients with Acute exacerbated chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.M ethods130 patients with AECOPD who were hospitalized in the department of respiration in the hospital from February 2013 to October 2015 were selected and divided into the control group and the treatment group，65 cases in each group.The two groups were given routine therapies，while on this basis 200 mg Salvianolate Injection was added to the treatment group by intravenous dripping，once daily for totally 14 d.The changes of 8-isoPG，IL-18，IL-1β，the pulmonary functions and CAT scores before and after treatment were evaluated in the two groups，and were compared with those of 65 healthy controls.ResultsBefore treatment，the differences in the FEV1%，FEV1/FVC，CAT volume table score，and serum 8-isoPG，IL-18，IL-1β levels in the two groups were not statistically significant（P＞0.05），but FEV1%，FEV1/FVC and serum 8-isoPG，IL-18，IL-1β levels were significantly higher than the normal control group.Compared with before treatment，FEV1%and FEV1/FVC in the two groups increased significantly after treatment，CAT scores and serum 8-isoPG，IL-18，IL-1β levels decreased significantly（P＜0.01 or P＜0.05）.After treatment，the serum levels of 8-isoPG，IL-18，IL-1β and CAT scores in the treatment group were significantly different from the control group（P＜0.05）.ConclusionSalvianolate Injection can improve the lung function index in patients with AECOPD，reduce CAT scale scores，improve the quality of life.It is safe and effective without severe adverse reactions，which is worthy of clinical promotion.

Salvianolate Injection；acute exacerbations chronic obstructive pulmonary disease；inflammatory reaction；oxidative stress

R285.6；R286

A

1006-4931（2016）12-0051-04

李雙拾（1978-），男，大學本科，副主任醫師，主要從事呼吸內科疾病診治工作，（電子信箱）world1978@sina.com。

（2015-11-22；

2015-12-22）