達比加群酯對非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝療效和安全性的Meta分析

鄭煒平　陳鋒　李永坤　林開陽　江蕓

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達比加群酯對非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝療效和安全性的Meta分析

鄭煒平陳鋒李永坤林開陽江蕓

目的系統評價達比加群酯對非瓣膜性房顫導管消融圍術期的抗凝療效和安全性。方法計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年第2期)、CMB、知網、萬方和維普數據庫，搜集有關房顫導管消融圍術期使用達比加群酯和華法林抗凝治療的隨機對照及非隨機對照的研究文獻，由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果最終納入23個研究、共7 673例患者。Meta分析結果顯示：達比加群酯組腦卒中或短暫性腦缺血發生率與華法林組無明顯區別[OR=1.0，95%CI：0.60～1.68，P=0.99]，大出血事件發生率無明顯區別[OR=0.79，95%CI:0.52～1.19，P=0.25]，小出血事件發生率顯著降低[OR=0.71，95%CI:0.57～0.87，P=0.001]。結論達比加群酯在房顫導管消融圍術期抗凝療效及大出血并發癥的發生率上與華法林無明顯區別，小出血并發癥的發生率較華法林降低。

達比加群酯；華法林；心房顫動；導管消融術；抗凝

房顫是臨床最常見的心律失常，是腦卒中的獨立危險因素之一[1]。房顫患者發生腦卒中的危險性是正常人群的5～7倍，預防房顫引起的血栓栓塞事件是房顫治療策略中重要的一環。我國《心房顫動：目前的認識和治療建議—2015》推薦CHA2DS2-VASc評分≥2分、無特殊禁忌證的房顫者均應進行口服抗凝治療[2]。華法林是經典的口服抗凝藥物，但由于其個體差異性大，受多種藥物、食物影響，需要頻繁監測國際標準化比率(internation normalized ratio, INR)，其臨床應用受到了限制。達比加群酯是合成的新型直接凝血酶抑制劑，近年多項隨機對照臨床研究[3-5]均肯定了其在非瓣膜性房顫抗凝治療中的療效和安全性，已被歐美和我國的相關指南或專家共識推薦使用[2,6-7]。目前，達比加群酯對房顫導管射頻消融圍術期使用的有效性和安全性的臨床對照研究不多，對于其是否能作為射頻消融圍術期抗凝藥物，指南未作出明確的推薦。本研究采用Meta分析的方法，結合近年國內外多項達比加群酯在房顫導管射頻消融圍術期臨床對照研究的結果，對其抗凝治療的有效性和安全性進行評估，以期為臨床工作者提供有益的參考依據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型非瓣膜性房顫導管消融圍術期使用達比加群酯和華法林抗凝治療的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)或非隨機對照試驗(non-RCT) 。

1.1.2研究對象年齡≥18歲，診斷為陣發性或持續性非瓣膜性房顫患者，擬行導管消融術復律治療。

1.1.3干預措施治療達比加群酯組圍術期采用達比加群酯110 mg或150 mg，2次/d抗凝治療；對照組采用華法林抗凝治療，維持INR在2～3。

1.1.4結局指標 ① 缺血性卒中、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)；② 大出血事件：包括顱內出血、需要心包穿刺的心包填塞、需要輸血或住院治療的失血性休克；③ 小出血事件：包括穿刺后腹股溝血腫、皮下出血、少量心包出血等不需要住院治療的出血事件。

1.1.5排除標準① 重復發表的文獻；② 無法提取有效數據的文獻；③ 無華法林作為對照組的研究文獻；④ 不以大出血事件、小出血事件及栓塞事件為結局指標的研究；⑤ 針對瓣膜性房顫的研究。

1.2文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年第2期)、CMB、知網、萬方和維普數據庫，搜集房顫導管消融圍術期使用達比加群酯和華法林抗凝治療的RCT和non-RCT的研究文獻，檢索時限均為從建庫至2016年2月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括達比加群酯、華法林、房顫、導管射頻消融等;英文檢索詞包括Dabigatran，Warfarin，atrial fibrillation，Ablation Techniques，Hemorrhage，stroke。以PubMed為例，具體檢索策略為，((((((atrial fibrillation[MeSH Terms]) AND Ablation Techniques[MeSH Terms]) AND Dabigatran[MeSH Terms]) AND Warfarin[MeSH Terms])) OR (((((((atrial fibrillation[Title/Abstract]) AND Ablation[Title/Abstract]) AND Warfarin[Title/Abstract]) AND Dabigatran[Title/Abstract]))) AND Hemorrhage[Title/Abstract])) OR (((((atrial fibrillation[Title/Abstract]) AND Ablation[Title/Abstract]) AND Warfarin[Title/Abstract]) AND Dabigatran[Title/Abstract]) AND stroke[Title/Abstract])。

1.3文獻篩選及資料提取

提取內容包括: ① 第一作者及論文發表年份; ② 試驗設計方法；③ 研究對象的基本特征(年齡、性別、隨訪時間、CHADS2評分); ③ 干預措施的具體細節;④ 偏倚風險評價的關鍵要素; ⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如有分歧，則進行討論向第三位評價員詢問。

1.4納入研究的文獻質量評價

由兩位評價員按照Newcastle-Ottawa scale (NOS)量表評價納入研究的偏倚風險。

1.5統計分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用比值比(odds ratio, OR)作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI，采用森林圖表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，必要時進行亞組分析。采用倒漏斗圖評價其發表偏倚。Meta 分析檢驗水準為α=0.05。

2　結果

2.1文獻檢索結果

初檢出相關文獻 173 篇，經逐層篩選后，最終納入23 個研究[8-30]，其中國外研究19項、國內研究4項，共7 673例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1　文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征和研究質量評價

納入的研究除Bassiouny等[10]的研究為隨機對照研究外，其余22個均為回顧性對照研究，故文獻質量采用NOS量表評分。納入研究的基本特征及文獻質量NOS評分見表1。

2.3Meta分析結果

2.3.1卒中或TIA事件發生率固定效應模型的Meta分析顯示，達比加群酯組卒中或TIA事件發生率與華法林組比較，差異無統計學意義[OR=1.0，95%CI：0.60～1.68，P=0.99]。見圖2。漏斗圖基本對稱，提示無發表偏倚。見圖3。

2.3.2大出血事件發生率固定效應模型的Meta分析顯示，達比加群酯組大出血事件發生率與華法林組比較，差異無統計學意義[OR=0.79，95%CI:0.52～1.19，P=0.25]。見圖4。漏斗圖基本對稱，提示無發表偏倚。見圖5。

2.3.3小出血事件發生率固定效應模型的Meta分析顯示，達比加群酯組小出血事件發生率較華法林組降低，差異有統計學意義[OR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001]。見圖6。漏斗圖基本對稱提示無發表偏倚。見圖7。

3　討論

達比加群酯為直接凝血酶抑制劑，其競爭性結合凝血酶與纖維蛋白的結合位點,從而阻斷了凝血瀑布的最后步驟，抑制血栓的形成。與傳統的抗凝藥華法林相比，達比加群酯個體差異性小、起效快、不通過細胞色素P450系統代謝，受其他藥物影響小，不需要頻繁監測凝血指標，臨床應用依從性較好。RE-LY試驗納入18 113例非瓣膜性房顫患者，研究結果顯示：達比加群酯150 mg組卒中或TIA風險較華法林組降低34%，大出血發生率與華法林組比較無明顯區別；達比加群酯110 mg組抗凝治療卒中和/或TIA風險與華法林組比較無明顯區別，大出血事件發生風險降低20%[5]。同時，亞組分析顯示，達比加群酯150 mg組降低卒中或TIA風險的優勢與房顫類型無關[31]。近年房顫相關指南[2,6-7]推薦達比加群酯作為非瓣膜性房顫的新型口服抗凝藥，其療效和安全性已經得到臨床的認可。

導管射頻消融是房顫復律的重要治療措施，較傳統的抗心律失常措施有更高的轉復律和更低的復發率[32]。由于目前接受導管射頻消融的房顫患者占房顫總人群的比例仍偏低，達比加群酯在導管射頻消融圍術期抗凝治療的有效性和安全性尚缺乏大樣本、多中心的RCT研究證據。本研究納入23項隨機對照及非隨機對照研究，國外研究19項，國內研究4項，總樣本量7 673例，其中達比加群酯組3 109例，華法林組4 564例。經Meta分析顯示，與華法林相比，導管射頻消融圍術期使用達比加群酯抗凝，腦卒中或TIA發生率無明顯區別，大出血事件發生率無明顯區別，小出血事件發生率顯著降低，顯示達比加群酯可安全有效地用于房顫導管射頻消融圍術期的抗凝治療。本研究納入的人群均為腎功能無明顯異常的人群，Blech等[33]研究顯示達比加群酯不通過細胞色素P450系統代謝，80%的達比加群酯以原型形式通過腎臟排泄；腎功能異常的患者，達比加群酯在體內血藥濃度明顯升高。對于中度腎功能不全房顫患者(CrCl 30～50 mL/min)達比加群酯的服藥劑量推薦改為110 mg，2次/d；對于重度腎功能不全患者(CrCl<30 mL/min)，不推薦使用達比加群酯，改用華法林抗凝或肝素抗凝治療。對于達比加群酯用藥方案，僅有Kaseno等[14]與Nin等[20]兩項研究采用單一110 mg劑量，多數研究根據CHADS2評分決定患者的口服劑量，因此尚沒有足夠的樣本量對不同達比加群酯劑型與華法林進行亞組分析。對>75歲的老年患者，導管消融圍術期是否可以進一步降低劑量，國外尚無相關研究，國內江云東等[27]采用達比加群酯55 mg，2次/d的抗凝治療方案，該組與華法林組均未出現大出血事件，腦卒中或TIA以及小出血事件經Fisher精確檢驗，兩組發生率差異無統計學意義，但由于樣本量較小，尚不能說明對于高齡老年患者可以進一步降低達比加群酯劑量。

表1　納入研究的基本特征與NOS評分

a ：卒中風險CHADS2評分；b：卒中風險CHA2DS2-VASc評分；—：無該數據

圖2　達比加群酯組與華法林組腦卒中或短暫性腦缺血發作風險比較的Meta分析

圖3　達比加群酯組與華法林組腦卒中或短暫性腦缺血發作事件漏斗圖

圖4　達比加群酯組與華法林組大出血風險比較的Meta分析

圖5　達比加群酯組與華法林組大出血事件漏斗圖

圖6　達比加群酯組與華法林組小出血風險比較的Meta分析

圖7　達比加群酯組與華法林組小出血事件漏斗圖

局限性：① 由于各項研究房顫導管射頻消融樣本量相對較少，多數研究均選擇非隨機病例對照的設計方案，僅一項研究[10]采用隨機對照臨床試驗，總體質量偏低，結果的可靠性仍需大型隨機臨床對照研究進一步證實；② 各項研究達比加群酯110 mg、150 mg劑量的臨床數據無法提取，無法對兩個劑量進行亞組分析。

結論：達比加群酯對房顫導管消融圍術期抗凝療效和大出血并發癥的發生率與華法林無明顯區別，小出血并發癥的發生率較華法林降低，可安全有效地用于房顫導管消融圍術期抗凝治療。然而，達比加群酯抗凝治療的有效性和安全性有待大型隨機臨床對照研究進一步證實。

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Efficacy and safety of dabigatran perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation: a Meta-analysis

ZhengWei-ping1,ChenFeng1,LiYong-kun2,LinKai-yang1,JiangYun1

(1. Fujian Provincial Emergency Center, Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University; 2. Department of of Neurology, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou Fujian 350001, China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of dabigatran perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation. MethodsWe collected research literature of randomized controlled trials (RCTs) or non-RCTs about perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation from databases including PubMed, EMbase, The Cochrane Library (Issue 2, 2016), CMB, CNKI, Wanfang and VIP with computer. Two evaluators independently screened literatures, extracted data and assessed the bias risk of included studies, and then performed Meta-analysis by using software of RevMan 5.3. ResultsA total of 23 studies involving 7 673 patients were finally enrolled in Meta-analysis. It showed no statistically significant difference in the incidence of cerebral apoplexy or transient cerebral ischemia between dabigatran and warfarin groups(OR=1.0, 95%CI：0.60-1.68,P=0.99), and so did the incidence of hemorrhoea event(OR=0.79, 95%CI：0.52-1.19,P=0.25). The incidence of minor hemorrhoea event in dabigatran group was significantly decreased than that in warfarin group(OR=0.71, 95%CI：0.57-0.87,P=0.001). ConclusionThere was no significant difference in the efficacy of perioperative anticoagulation for patients undergoing catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation and incidence of complication of hemorrhoea between dabigatran and warfarin. For patients taking dabigatran, the incidence of complication of minor hemorrhoea is reduced if compared with those taking warfarin.

dabigatran; warfarin; atrial fibrillation; catheter ablation; anticoagulation

國家臨床重點專科建設項目(急診醫學2012) ；國家自然科學基金資助項目(81670455)

350001 福建 福州， 福建醫科大學省立臨床醫學院，福建省急救中心(鄭煒平， 陳鋒，林開陽，江蕓)； 福建省立醫院神經內科(李永坤)

鄭煒平，副主任醫師，主要從事心血管內科及無創電生理檢查。

陳鋒，E-mail：cf9066@126.com；李永坤，E-mail：liyongkun721@vip.sina.com

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.007

2016-09-18)(本文編輯：郭欣)

R541.7

A

2095-9354(2016)05-0334-08