慢性中性粒細胞白血病的研究進展

吳學賓，吳瑋瑋

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慢性中性粒細胞白血病的研究進展

吳學賓，吳瑋瑋

慢性中性粒細胞白血病；基因突變；骨髓增殖性腫瘤；CSF3R；SETBP1

慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukemia, CNL)是一種非常罕見的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)。由于此前對該病缺乏足夠、統一的認識和切實有效的治療措施，對其預后并不樂觀。近年來,對本病的研究取得許多新的進展，深入了解這些進展，將有助于我們更加深刻地認識本病和指導臨床實踐。

1　CNL的流行病學

本病1920年由Tuohy E首次報道，此后對本病一直存在爭議，直至2001年WHO確認診斷分型，將其歸入骨髓增殖性疾病(腫瘤)。期間共報道約150例患者，2008年WHO重新修訂了本病的診斷分型標準，按新修訂的標準判斷，實際診斷的CNL僅約40余例，臨床擬診的CNL患者最終能夠確定診斷僅約51%[1-3]，且老年人發病率高，中位發病年齡為66.5歲(15～86歲)，男性略多于女性(1∶0.7)。本病預后不良，生存期短，中位生存期僅23.5個月(1～106個月)，向急性髓系白血病轉化的中位時間是21個月(3～94個月)。最常見的直接死亡原因是顱內出血、疾病進展(或原始細胞轉化)，以及化療或移植相關的毒副反應[1,4,5]。我國2007年第3版《血液病診斷及療效標準》未收錄該病，也說明學界對該病的認識并未統一。

2　CNL的既往診斷標準和鑒別診斷

2008年，WHO修訂了關于CNL的診斷標準，雖然增加了一些分子生物學指標，但仍然是一個除外性的診斷標準，在鑒別診斷中最主要的是要與不典型慢性粒細胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia，aCML)和慢性粒單核細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)鑒別[1,2,6]。另外，也需要與類白血病反應(包括炎性反應、感染、腫瘤等)及其他特殊類型的疾病，如中性粒細胞慢性髓細胞白血病(CML-N)、與漿細胞紊亂相關的中性粒細胞增多癥等鑒別[7,8]。

2.1CNL與aCML和CMML的鑒別3種疾病均無Ph染色體或BCR/ABL1融合基因，無PDGFRA, PDGFRB, 或FGFR1等基因重組，除CMML規定其外周血單核細胞絕對值>1×109/L外，3種疾病的診斷和鑒別診斷既無分子生物學的標志也無特征性的診斷指標，主要基于臨床細胞學分類檢查，以及除外其他MPN，如真性紅細胞增多癥(PV)、特發性血小板增多癥(ET)、原發性骨髓纖維化(PMF)，以及MDS或MDS/MPN。

2.2中性粒細胞慢性粒細胞白血病(neutrophilic-chronic myeloid leukaemia, CML-N)CML-N是一個罕見的慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukaemia, CML)的變異型，由于其中性粒細胞的增多，更似CNL。但本病可具有t(9；22)異位，其BCR斷裂點位于22號染色體17和22外顯子之間，形成微小BCR(micro-BCR)，產生CML中最少見的p230BCR/ABL融合基因，因而被認為要比經典的CML有一個相對良好的病理過程[7,8]。

2.3漿細胞紊亂相關的中性粒細胞增多癥既往報道的CNL病例中有23%發生了漿細胞腫瘤，機制不清。可能是兩者來源于同一個干祖細胞，在分化過程中分別向髓系和漿細胞系分化。但至今在所報道的病例中尚未發現相同的克隆標記，更多的研究認為，屬于反應性中性粒細胞增多[9]。但最近有報道JAK2V617F(+)的CNL同時并存有單克隆的M蛋白。因此，CNL和漿細胞骨髓瘤是否具有克隆相關性仍存質疑[7，10]。

3　CNL的骨髓形態學

CNL的骨髓檢查提示，顯著的髓系細胞增殖，粒紅比甚至超過20∶1，中晚幼粒細胞和桿狀核細胞增生，原始粒細胞和早幼粒細胞并不增加，與CML不同的是嗜堿和嗜酸粒細胞常常缺如；幼稚紅細胞相對減少，但各階段分化成熟正常；巨核細胞數量和形態正常，也有輕度增高者。按2008年WHO的診斷標準，CNL不存在有意義的細胞形態學異常；如果存在，要排除aCML[7]。然而，也有關于CNL存在細胞形態學異常的報道，且認為該形態學異常與患者預后相關[11,12]。骨髓活檢無骨髓纖維化的證據，但也有報道CNL存在嚴重的骨髓纖維化，該骨髓纖維化缺乏原發性骨髓纖維化的證據，是CNL疾病進展至終末期的表現[11]，說明CNL也和其他MPN一樣具有向MF轉化的特征。

4　CNL的細胞遺傳學檢查

大部分CNL患者的細胞遺傳學檢查正常。在Elliott等[1，13]研究中，23%的患者有細胞遺傳學的異常。常見的細胞遺傳學改變包括del(20q)、+21、+8、+9,del(11q)，del(12p)和X染色體的異常等[2、11-16]。這些細胞遺傳學的異常對確定診斷無特異性。

5　CNL的分子生物學

WHO在既往分子生物學的檢查中對CNL的診斷主要是除外其他的惡性血液腫瘤性疾病[6、17]，如CML的BCR/ABL1、與嗜酸細胞增多和其他異常的髓系和淋巴系統腫瘤的基因改變(PDGFRA、PDGFRB或FGFR1)等均為陰性。近年來，在分子生物學方面研究的進展，對診斷CNL提供了極具價值的手段。

5.1JAK2V617F突變JAK酪氨酸激酶在細胞因子介導的造血細胞信號通道中發揮著極為重要的作用，促紅細胞生成素、促血小板生成素以及缺乏磷酸化活性的克隆刺激因子3(CSF3)的細胞因子受體通過與其配體結合誘導JAKs的磷酸化，并進一步下調如STAT通道的轉錄過程[18]。體細胞的JAK2V617F突變是經典的BCR/ABL1突變陰性的MPN最普遍的突變，PV為95%，ET為55%，PMF為65%，非經典的MPN不足20%，CMML為8%，MDS和AML罕見[2、19-21]。在CNL患者中，JAK2V617F的突變為5%～20%[5、22、23],且特異性也較差[24]，這些研究結果表明，JAK2V617F突變對診斷CNL的價值非常有限。

5.2CSF3R突變CSF3R基因(granulocyte colony-stimulating factor receptor，G-CSFR)是造血細胞受體超家族成員之一，作為G-CSF的受體，定位于染色體1p34.3，具有促進中性粒細胞的增殖、存活及分化等功能，雖然其本身沒有內源性酪氨酸激酶活性，但是可以通過配體結合而改變構象從而刺激多種與其細胞活動范圍相關的酪氨酸激酶，包括JAKs、SRC激酶家族及SYK、TNK等，重要的通道系統包括信號傳導轉錄STAT、磷酸肌醇激酶PI3-K-AKT以及RAS-MAPK 等[3、25、26]，可見其作用機制非常復雜。作為最新的研究成果，CSF3R的突變與許多疾病相關，絕大部分與髓系系統疾病相關，如遺傳性中性粒細胞減少癥(severe congenital neutropenia, SCN)、MDS、AML及CNL等。基因編碼的G-CSFR有多種突變，目前已知CSF3R的突變至少涉及18種以上，不同的突變模式與不同的疾病相關，如p.Thr595Ile(p.Thr618Ile)的突變與CNL相關[25]。

Maxson等[27]在研究惡性血液腫瘤CSF3R的表達時發現，CSF3R突變在27例CNL或aCML患者中有16例(59%)出現；292例AML中有3例(1%)，8例T細胞和41例B細胞ALL均陰性。Gotlib 等[5]的研究表明，8/9(89%)的CNL和8/20(40%)的aCML患者被檢測出CSF3R突變基因。Pardanani等[26]將臨床診斷的CNL35例，aCML19例，CMML94例和PMF76例檢測CSF3R突變基因，結果在13個病例中檢測出14例CSF3R突變基因。再按照WHO的標準對這些病例確定診斷，結果是符合WHO診斷標準的CNL12例(與單克隆球蛋白和淋巴腫瘤無關)，單克隆球蛋白(MG)相關的CNL6例，可疑CNL但不符合WHO標準的17例；符合WHO標準的aCML9例，不符合WHO標準的aCML10例(其中確定為BCR/ABL1陽性的CML2例，CMML3例，MDS/MPN-U2例，PMF1例，MPN-U1例，系統性組織細胞相關的MDS/MPN-U1例)；另外的共170例CMML和PMF均符合WHO診斷標準。13個病例中的14例次CSF3R突變為12例WHO診斷標準的CNL和1例未定性CNL患者，所有MG相關的CNL、aCML、CMML和PMF均為陰性結果。CSF3R突變在CNL中的陽性率為100%，其中CSF3RT618I最為常見占10例，均符合WHO診斷標準的CNL(占符合WHO標準CNL的83%)，另外3例表現為CSF3RI598I和(或)CSF3RM696T突變。這些結果表明，CSF3RT618I突變基因是CNL的一個高度特異和敏感的分子生物學標記。

5.3SETBP1突變SETBP1以170 ku的核蛋白與SET交聯，是腫瘤抑制蛋白磷酸激酶2A(PP2A)的一個負性調節因子，可以保護SET被蛋白酶的剪切，使其數量增加從而抑制PP2A的活性[5,28]。Senín等[29]對7例患者進行研究，其中aCML和MPN-U各3例，1例CNL，結果顯示，CNL表達CSFR3 (T618I), SETBP1 (G870S) 和SRSF2 (P95H)；2例MPN-U表達SETBP1，其中1例還有SRSF2 (P95H) 和 ASXL1 (E635fs)的表達；3例aCML患者均未表達SETBP1或CSF3R。Makishima等[28]的一項對于SETBP1的國際合作研究，在全部727例中共檢測出SETBP1基因52例，占7.2%，其結果顯示，與SETBP1突變具有顯著相關的因素和疾病年齡、-7/del(7q)、sAML(繼發性急性髓性白血病)、CMML，而在原發性AML(pAML)中發生頻率很低；多因素臨床資料分析顯示，SETBP1突變是一個獨立的不良預后因素。Meggendorfer等[30]檢查130例MPN和MDS/MPN患者的SETBP1基因，檢出率分別為3.8%和9.4%，其中以aCML最高為19/60(31.7%)，而且該基因突變與染色體-7和i17(q10)相關。Piazza等[31]檢測SETBP1突變的表達，結果顯示aCML為24.3%(17/70)，MDS/MPN-U為10%(3/30)，CMML為4%(3/82)，4例CNL僅1例表達(25%)，而458例其他的惡性血液腫瘤和344個表達淋巴瘤和其他非造血惡性腫瘤細胞系均表達陰性。臨床資料顯示，SETBP1突變病例與白細胞增高和不良預后顯著相關，表達SETBP1的aCML中位生存期顯著低于未表達SETBP1的aCML患者(22個月vs77個月)[31]。Pardanani等[26]檢測SETBP1在符合WHO診斷標準的CNL、aCML、 CMML和PMF患者中，其SETBP1表達率分別為33%, 0, 7%和3%；在臨床診斷的CNL中，6例有SETBP1突變，29例SETBP1陰性，其中位生存期分別為15個月和26個月。結合臨床資料分析認為，對于CNL患者，CSF3R突變與臨床存活無關(P=0.83)，而SETBP1突變可顯著縮短患者生存時間(P=0.01)。

5.4其他基因檢測包括ASXL1、CALR、LUC7L2、TET2、U2AF1、SUZ12、RUNX1等[32-34]，在研究探討MPN疾病的診斷和鑒別診斷方面也有一定的意義，但由于這些檢測缺乏比較大宗的病例和多中心的研究，其對于診斷CNL和判斷其預后的意義不如上述基因突變的研究結果，也許待以時日會有新的發現和進展。

6　CNL的新診斷策略和最新診斷標準

通過對基因突變的檢測來探索CNL診斷的分子生物學標記，近年來取得了較大的成就，使CNL再也不會成為一個僅需要通過用排除性方法來診斷的疾病[35]。Meggendorfer等[36]對近年來有關MPN，特別是關于CNL、aCML和CMML之間的分子生物學標記特征進行薈萃分析研究，發現不同的突變基因在不同疾病上的表達具有顯著的差異(表1)，通過這些突變基因的檢測，可以對包括CNL在內的有關MPN進行準確診斷和鑒別診斷而不再僅僅拘泥于臨床表現和除外性診斷鑒別。

6.1診斷新策略新近的有關基因突變的研究成果將有助于對本病進行精確分析[35,37]，MPN主要疾病的診斷和鑒別診斷流程，見圖1。

表1　六種主要突變基因在CNL、aCML和CMML中的表達及其特異性

摘自：heamotologica, 2014: 99(12)：e245

圖1　MPN主要疾病的診斷和鑒別診斷流程

6.2診斷最新標準學者們提出了如下最新的WHO診斷標準修改建議[38]。(1)主要標準：①外周血白細胞≥13×109/L；②中性分葉核和桿狀核細胞>80%；③存在CSF3RT618I或其他的CSF3R近膜區突變。(2)次要標準：①骨髓增生顯著，增生以不伴有明顯核左移的粒細胞增生為主，且無病態的粒細胞；②外周血中，幼稚粒細胞<10%，原始粒細胞<2%，且不伴有病態的粒細胞，單核細胞絕對值≤1×109/L(或單核細胞<10%)；③存在有一個克隆的標記，或缺乏反應性/繼發性中性粒細胞增多的證據，包括漿細胞增殖性疾病；④缺乏BCR/ABL1；⑤不存在符合WHO診斷標準的其他骨髓增殖性腫瘤。滿足所有3個主要標準或至少2個主要標準加所有次要標準才能確診。

7　CNL的治療

目前，本病尚無特異有效的治療手段，探索最佳的治療手段仍然是一項艱巨的任務。

7.1常規治療羥基脲是最基礎常規的用藥，主要是降低過高的白細胞或控制脾大[1、5、27]。α干擾素也是常用的治療措施，部分患者也能夠獲得良好的效果[5、23]。包括沙利度胺、伊馬替尼、美羅華等也可用于本病的治療[1，5、41-44]。誘導化療常用于急變期患者，但療效仍不盡人意[41，42]。異基因造血干細胞移植有望根治本病，但目前尚無成規模的、有系統的、有效且成功的病例報道[39、45]。

7.2最新治療措施目前主要集中在對于新的JAK-STAT和SRC激酶抑制藥磷酸魯索替尼(Ruxolitinib)和達沙替尼(Dasatinib)的研究，且已經有報道獲得一定療效。磷酸魯索替尼和達沙替尼分別對由近膜區突變激活的JAK-STAT通道和由截斷性突變激活的SRC家族無受體酪氨酸激酶通道作用敏感[1、3、27、38](圖2)，尤其是Ruxolitinib(磷酸魯索替尼)是FDA近期批準的首個用于治療高危的骨髓纖維化和真性紅細胞增多癥的藥物，有學者用該藥治療CNL取得良好效果。對于磷酸魯索替尼的安全性和有效性的多中心的Ⅱ期臨床試驗正在注冊進行中，且正在申請FDA批準用于CNL和aCML的治療[3、27、38]。這些新的治療手段將有望真正改變CNL患者的預后。

圖2 CNL的診斷和治療簡易流程

CNL是一種罕見疾病，目前尚有許多不明之處，尤其對于本病的診斷尚存在不同的看法，臨床治療也缺乏有效性。新的特異的分子生物學標記的確認，特別是CSF3R和SETBP1的研究成果，有望成為診斷CNL和判斷CNL預后的重要的分子標記物，也必將有助于學界形成共識，為促進本病的治療開辟新的途徑。

[1]Elliott M A, Tefferi A. The molecular genetics of chronic neutrophilic leukaemia: defining a new era in diagnosis and therapy [J]. Curr Opin Hematol, 2014, 21(2): 148-154.

[2]Vardiman J, Hyjek E. World Health Organization classification, evaluation, and genetics of the myeloproliferative neoplasm variants [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2011, 2011(1): 250-256.

[3]Menezes J, Cigudosa J C. Chronic neutrophilic leukemia: a clinical perspective [J]. Onco Targets Ther, 2015, 8：2383-2390.

[4]Neureiter D，Kemmerling R，Ocker M，etal. Differential diagnostic challenge of chronic neutrophilic leukemia in a patient with prolonged leukocytosis [J]. J Hematopathol, 2008, 1(1): 23-27.

[5]Gotlib J, Maxson J E, George T I,etal. The new genetics of chronic neutrophilic leukemia and atypical CML: implications for diagnosis and treatment [J]. Blood, 2013, 122(10): 1707-1711.

[6]Bain B J, Vardiman J, Thiele J. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue: chronic neutrophilic leukaemia [R]. Geneva, Switzerland: WHO，2008: 38-39.

[7]Uppal G，Gong J. Chronic neutrophilic leukaemia[J]. J Clin Pathol, 2015, 68(9): 680-684.

[8]Al Ghasham N S. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a case report [J]. Int J Health Sci (Qassim), 2015, 9(1): 87-90.

[9]Bain B J, Ahmad S. Chronic neutrophilic leukaemia and plasma cell-related neutrophilic leukaemoid reactions [J]. Br J Haematol, 2015, 171(3): 400-410.

[10]Nedeljkovic M, He S, Szer J, et al. Chronic neutrophilia associated with myeloma: is it clonal? [J]. Leuk Lymphoma, 2014, 55(2): 439-440.

[11]吳瑋瑋, 吳學賓, 王軒, 等. 慢性中性粒細胞白血病1例[J]. 中華內科雜志, 2015, 54(11)：970-972.

[12]Yamamoto K, Nagata K, Kida A，etal. Acquired gain of an X chromosome as the sole abnormality in the blast crisis of chronic neutrophilic leukemia [J]. Cancer Genet Cytogenet, 2002, 134(1): 84-87.

[13]Elliott M A, Hanson C A, Dewald G W,etal. WHO-defined chronic neutrophilic leukemia: a long-term analysis of 12 cases and a critical review of the literature[J]. Leukemia, 2005, 19(2)：313-317.

[14]Tefferi A, Elliott M A, Pardanani A. Atypical myeloproliferative disorders: diagnosis and management [J]. Mayo Clin Proc, 2006, 81(4): 553-563.

[15]James C, Ugo V, Casadevall N,etal. A JAK2 mutation in myeloproliferative disorders: pathogenesis and therapeutic and scientific prospects [J]. Trends Mol Med, 2005, 11(12): 546-554.

[16]Campbell L J. Cytogenetics of myeloproliferative neoplasms[J]. Methods Mol Biol, 2011, 730: 89-98.

[17]Vardiman J W, Thiele J, Arber D A,etal. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes [J]. Blood, 2009, 114(5): 937-951.

[18]Jatiani S S, Baker S J, Silverman L R,etal. Jak/STAT pathways in cytokine signaling and myeloproliferative disorders: approaches for targeted therapies [J]. Genes Cancer, 2010, 1(10): 979-993.

[19]Kralovics R, Passamonti F, Buser A S,etal. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders [J]. N Engl J Med, 2005, 352(17): 1779-1790.

[20]Jones A V, Kreil S, Zoi K,etal. Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders[J].Blood,2005,106(6):2162-2168.

[21]Levine R L, Loriaux M, Huntly B J,etal. The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia, but not in acute lymphoblastic leukemia or chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2005,106(10):3377-3379.

[22]Tefferi A, Gilliland G D. Oncogenes in myeloproliferative disorders [J]. Cell Cycle, 2007, 6(5): 550-566.

[23]Hellmann A. Myeloproliferative syndromes: diagnosis and therapeutic options [J]. Pol Arch Med Wewn, 2008, 118 (12): 756-760.

[24]Erber W, Reilly J T. Chronic neutrophilic leukemia with plasma cell dyscrasia: friends or relatives? [J]. Leuk Lymphoma, 2014, 55(2): 240-242.

[25]Liongue C, Ward A C. Granulocyte colony-stimulating factor receptor mutations in myeloid malignancy [J]. Front Oncol, 2014 , 4(93): 1-7.

[26]Pardanani A, Lasho T L, Laborde R R,etal. CSF3R T618I is a highly prevalent and specific mutation in chronic neutrophilic leukemia[J]. Leukemia, 2013, 27(9): 1870-1873.

[27]Maxson J E, Gotlib J, Pollyea D A,etal. Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML[J]. N Engl J Med, 2013, 368(19): 1781-1790.

[28]Makishima H，Yoshida K，Nguyen N,etal. Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies [J]. Nat Genet, 2013, 45(8): 942-946.

[29]Senín A, Arenillas L, Martínez-Avilés L,etal. Molecular characterization of atypical chronic myeloid leukemia and chronic neutrophilic leukemia[J]. Med Clin (Barc), 2015, 144(11): 487-490.

[30]Meggendorfer M, Bacher U, Alpermann T,etal. SETBP1 mutations occur in 9% of MDS/MPN and in 4% of MPN cases and are strongly associated with atypical CML, monosomy 7, ASXL1 and CBL mutations[J]. Leukemia, 2013, 27(9): 1852-1860.

[31]Piazza R, Valletta S, Winkelmann N,etal. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia [J]. Nat Genet, 2013, 45(1): 18-24.

[32]Menezes J, Makishima H, Gomez I,etal. CSF3R T618I co-occurs with mutations of splicing and epigenetic genes and with a new PIM3 truncated fusion gene in chronic neutrophilic leukemia [J]. Blood Cancer J, 2013, 3(11): e158-161.

[33]Touw P I，Beekman R. Severe congenital neutropenia and chronic neutrophilic leukemia: an intriguing molecular connection unveiled by oncogenic mutations in CSF3R [J]. Haematologica, 2013, 98(10):1490-1492.

[34]Elliott M A, Pardanani A, Hanson C A，etal. ASXL1 mutations are frequent and prognostically detrimental in CSF3R-mutated chronic neutrophilic leukemia [J]. Am J Hematol, 2015, 90(7): 653-656.

[35]Tefferi A, Elliott M，Pardanani A. Chronic neutrophilic leukemia: novel mutations and their impact on clinical practice [J].Curr Opin Hematol, 2015, 22(2): 171-176.

[36]Meggendorfer M, Haferlach T, Alpermann T,etal. Specific molecular mutation patterns delineate chronic neutrophilic leukemia, atypical chronic myeloid leukemia, and chronic myelomonocytic leukemia [J]. Heamotologica, 2014, 99(12): e244-246.

[37]Li B, Gale R P, Xiao Z J. Molecular genetics of chronic neutrophilic leukemia, chronic myelomonocytic leukemia and atypical chronic myeloid leukemia [J]. J Hematol Oncol, 2014, 7: 93-100.

[38]Elliott M A, Tefferi A. Chronic neutrophilic leukemia 2016: update on diagnosis, molecular genetics, prognosis, and management[J]. Am J Hematol, 2016, 91(3): 341-349.

[39]B?hm J，Schaefer H E. Chronic neutrophilic leukaemia: 14 new cases of an uncommon myeloproliferative disease [J]. J Clin Pathol, 2002, 55(11): 862-864.

[40]Fleischman A, Maxson J E, Luty S B,etal. The CSF3R T618I mutation causes a lethal neutrophilic neoplasia in mice that is responsive to therapeutic JAK inhibition [J]. Blood, 2013, 122(22): 3628-3631.

[41]Kako S, Kanda Y, Sato T,etal. Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated bone marrow transplantation[J]. Am J Hematol, 2007, 82(5): 386-390.

[42]Goto H, Hara T, Tsurumi H,etal. Chronic neutrophilic leukemia with congenital robertsonian translocation successfully treated with allogeneic bone marrow transplantation in a young man[J]. Inter Med, 2009, 48(7): 563-567.

[43]Zhang X Y, Pan J G, Guo J X. Presence of the JAK2 V617F mutation in a patient with chronic neutrophilic leukemia and effective response to interferon Alfa-2b [J]. Acta Haematol, 2013, 130(1): 44-46.

[44]Jain N, Khoury J D, Pemmaraju N,etal. Imatinib therapy in a patient with suspected chronic neutrophilic leukemia and FIP1L1-PDGFRA rearrangement [J]. Blood, 2013, 122(19): 3387-3388.

[45]Imashuku S, Kudo N, Kubo K,etal. Rituximab for managing acquired hemophilia A in a case of chronic neutrophilic leukemia with the JAK2 kinase V617F mutation [J]. J Blood Med, 2012, 3(7): 157-161.

(2016-05-12收稿2016-06-07修回)

(責任編輯武建虎)

吳學賓，碩士，主任醫師。

100038,首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院血液科

R557.3