清肺口服液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證507例臨床研究

汪受傳　孫軼秋　卞國本　徐　玲　馬　融　王孟清　劉光陵

(1 南京中醫藥大學附屬醫院，南京，210029； 2 常州市中醫院，常州，213003； 3 鹽城市中醫院，鹽城，224002； 4 天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津，300193； 5 湖南中醫藥大學附屬第一醫院，長沙，410007； 6 南京軍區總醫院，南京，210002)

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專題——兒科肺系疾病的現代化研究

清肺口服液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證507例臨床研究

汪受傳1孫軼秋1卞國本2徐玲3馬融4王孟清5劉光陵6

(1 南京中醫藥大學附屬醫院，南京，210029； 2 常州市中醫院，常州，213003； 3 鹽城市中醫院，鹽城，224002； 4 天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津，300193； 5 湖南中醫藥大學附屬第一醫院，長沙，410007； 6 南京軍區總醫院，南京，210002)

目的：觀察清肺口服液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證的有效性、安全性。方法：以利巴韋林注射液為對照，采用清肺口服液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證，進行了兩期6中心的507例隨機對照臨床試驗。結果：兩期臨床研究的結果均表明：清肺口服液臨床療效顯著優于利巴韋林注射液(P<0.05)：清肺口服液和利巴韋林注射液均未見明顯的臨床不良反應。結論：清肺口服液是治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證有效而安全的藥物。

清肺口服液;小兒病毒性肺炎;痰熱閉肺證;臨床研究

病毒性肺炎是小兒肺炎中的常見類型，近20年來我們對中醫藥治療小兒病毒性肺炎開展了多項臨床和實驗研究，證實了中醫藥治療的有效性、安全性，并且從細胞、基因、代謝組學等多方面探討了其療效機制。本文報道我們以開肺化痰、解毒活血立法，研制清肺口服液，用于治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證，開展兩期多中心隨機對照臨床研究的結果。

1　立法組方制劑

根據我們對小兒病毒性肺炎證候學研究的結果，在其常見證候中，以痰熱閉肺證最為多見，占我們調查病例總數480例的75%[1]。為此，我們重點開展了中醫藥治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證的臨床研究。分析本證的病機在于風溫邪毒由表入里，熱與痰結，壅阻肺絡，以致肺氣閉郁，宣肅失司。針對其病機，應予開肺宣閉、化痰解毒治療，因其氣閉則血行不暢，血不行則氣不通達，故又配伍活血之品。處方以《傷寒論》麻黃杏仁甘草石膏湯合《金匱要略》葶藶大棗瀉肺湯為基礎，結合我們的臨床經驗加減，研制成江蘇省中醫院院內制劑清肺口服液，1997年獲得院內制劑批準文號“寧衛制1997第330號”[2]。

清肺口服液由蜜炙麻黃、苦杏仁、前胡、石膏、蜜桑白皮、葶藶子、拳參、炒僵蠶、虎杖、丹參組成。方中蜜炙麻黃兼具宣肺、肅肺，止咳平喘之功，仲景在治療咳喘病多個名方中用為君藥；配伍苦杏仁、前胡宣肺止咳，石膏、拳參清宣肺熱，炒僵蠶化痰解痙，蜜桑白皮、葶藶子瀉肺滌痰平喘，虎杖、丹參解毒活血，組合成方。制為口服液應用。

2　一期臨床試驗

一期臨床研究由江蘇省科委“江蘇省社會發展計劃”立項，在省內3個中心進行臨床觀察[3]。

2.1資料與方法

2.1.1診斷辨證標準

2.1.1.1中醫診斷標準符合國家中醫藥管理局1994年發布的《中醫病證診斷療效標準·中醫兒科病證診斷療效標準》內的肺炎喘嗽診斷依據[4]。

2.1.1.2中醫辨證標準符合國家中醫藥管理局1994年發布的《中醫病證診斷療效標準·中醫兒科病證診斷療效標準》內的肺炎喘嗽痰熱閉肺證證候分類標準：壯熱煩躁，喉間痰鳴，痰稠色黃，氣促喘憋，鼻翼煽動，或見口唇發紺，舌質紅，苔黃膩，脈滑數(或指紋紫滯)[4]。

2.1.1.3西醫診斷標準參照《諸福棠實用兒科學》第6版[5]中支氣管肺炎臨床診斷依據，并且符合：1)血常規：白細胞計數可減少、正常或稍增，增高者不高于12×109/L。2)C反應蛋白正常或稍增，增高者不高于25 mg/L。3)取鼻咽部分泌物，用APAAP橋聯酶標法，測定脫落細胞中的病毒抗原(呼吸道合胞病毒，腺病毒3、7，流感A，流感B，副流感1、3，副流感2)，可為陽性[6]。

2.1.1.4試驗病例標準1)納入標準：符合以上診斷辨證標準，年齡在3個月至6歲，住院治療者。2)排除標準(包括不適應證或剔除標準):合并肺部其他嚴重原發性疾病者，合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患兒。未按規定用藥，無法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

2.1.2入選病例資料以1∶1比例計算機產生隨機號，分配給常州市中醫院兒科、鹽城市中醫院兒科，每組再按1∶1比例隨機分配為試驗組、對照組，江蘇省中醫院兒科另作開放試驗。3個中心同時開始和結束試驗。

按照以上診斷辨證標準，實際入選病例147例：江蘇省中醫院兒科60例，常州市中醫院兒科54例，鹽城市中醫院兒科33例。試驗組104例，對照組43例。試驗組與對照組2組患兒的性別、年齡構成、試驗前病程分布、病情分級均無統計學意義(P>0.05)。試驗前2組在體溫分布、主要臨床癥狀、肺部啰音、血白細胞、鼻咽部分泌物病毒學檢測、肺部X線攝片等方面,均無統計學意義(P>0.05)。

2.1.3試驗觀察方法試驗組每個患兒均口服清肺口服液，4～12個月每服10 mL、1+～3歲每服20 mL、3+～6歲每服30 mL，均3/d。

對照組均用利巴韋林注射液，按10～15 mg/(kg·d)，用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋成每1 mL含1 mg的溶液后靜脈緩慢滴注。

2組在觀察期間除上述治療外,不使用其他抗病毒、抗菌藥物。

每個療程為1周，每個患兒觀察2個療程。

按主要臨床表現列出評分標準見表1，對每個病例根據臨床檢查結果,給予評分。

2.1.4療效評定標準根據上述評分標準,在治療前后分別進行評分。治療后評分/治療前評分：≤0.2為痊愈，0.2+～0.5為顯效，0.5+～0.8為有效，>0.8為無效。

2.2試驗結果

2.2.1總療效分析見表2。分析:試驗組與對照組比較，總療效有統計學意義，試驗組顯著優于對照組。

2.2.2主要臨床表現比較見表3、表4。

表1　主要臨床表現評分標準

表2　2組總療效比較表(例)

注：Ridit檢驗：R1=0.4689，R2=0.5752，u=1.9611,P<0.05。

表3　2組發熱病例體溫恢復正常時間比較表(天)

2組比較，發熱病例在體溫恢復正常時間方面有統計學意義，試驗組顯著優于對照組。

2組比較：在咳嗽消失例數方面，2組無統計學意義(χ2=1.59，P>0.05)；在咳嗽消失病例消失天數方面，2組無統計學意義(t=1.94，P>0.05)。在氣喘消失例數方面，試驗組優于對照組(χ2=13.91，P<0.001)；在氣喘消失病例消失天數方面，試驗組優于對照組(t=0.23，P<0.05)。在肺部啰音消失例數方面，試驗組優于對照組(χ2=7.74，P<0.01)；肺部啰音消失病例在消失天數方面2組無統計學意義(t=1.84，P>0.05)。肺部X線片異常病例治療后恢復正常情況，2組比較無統計學意義(P>0.05)。

2.2.3安全性評價1)不良反應：本次臨床試驗過程中，104例患兒服用清肺口服液，在服藥期間均未出現不良反應。2)實驗室指標觀察：試驗組在治療前后分別查血常規、尿常規、大便常規104例，肝功能(ALT)、腎功能(UREA)101例，心電圖104例，以上各項指標治療后與治療前比較均未見明顯異常改變。

3　二期臨床研究

二期臨床研究由“十五”國家科技攻關計劃立項，在全國4個中心進行臨床觀察。

3.1資料與方法

3.1.1診斷辨證標準中醫診斷標準、辨證標準、西醫診斷標準、試驗病例標準同一期臨床研究。

3.1.2入選病例資料按照以上診斷辨證標準，實際入選病例360例。按電腦隨機化2∶1分為試驗組和對照組。采用中心分層區組隨機化方法，為確保各中心試驗組和對照組的病例數相同，按中心進行分層，借助SAS統計分析系統產生360例受試者所接受處理(試驗藥和對照藥)的隨機安排，即列出流水號為001～360所對應的治療分配。江蘇省中醫院、天津中醫學院第一附屬醫院、湖南中醫學院第一附屬醫院、南京軍區南京總醫院每一中心分配90例相互銜接的連續編號藥品。每個單位觀察90例，試驗組60例、對照組30例。

由牽頭單位電腦建立隨機密碼表，清肺口服液及其安慰劑由江蘇省中醫院生產，批號020322，根據隨機分配表和盲法原則包裝，向各參研單位提供，同時提供隨機分配表。

3.1.3試驗觀察方法試驗組每個患兒均口服清肺口服液，用法用量同一期臨床研究，同時加用不含抗病毒抗菌藥物的澄清靜滴液，1次/d。

表4　2組咳嗽、氣喘、肺部啰音消失情況比較表(例)

表5　主癥評分標準表

對照組均用利巴韋林注射液，用法用量同一期臨床研究，同時加用不含藥物成分的口服液安慰劑，用法用量同清肺口服液。

10 d為1個療程，觀察時間為1個療程。療程結束時痊愈患兒不少于1/2病例停藥觀察5 d。

按主要臨床表現列出評分標準見表5、表6。對每個病例根據臨床檢查結果給予評分。

表6　次癥評分標準表

3.1.4療效評定標準參照國家中醫藥管理局1994年發布的《中醫病證診斷療效標準·中醫兒科病證診斷療效標準》內肺炎喘嗽的療效評定標準和《中醫新藥臨床研究的指導原則》的標準[4，7]制定如下：痊愈：癥狀體征基本消失，主癥積分為0，總積分減少≥0.8。療前呼吸道病毒檢測陽性者轉為陰性。(上述指標中若有1項未達標者，評為顯效)。顯效：癥狀體征大多消失，主癥積分減少≥2/3(0.667)。進步：癥狀體征減輕，主癥積分減少≥1/3(0.333)但<2/3(0.667)。無效：癥狀體征無明顯變化或加重，主癥積分減少<1/3(0.333)。

注：積分減少=[(療前積分—療后積分)/療前積分]×100%(尼莫地平法)

3.1.5安全性評價標準1級：安全，無任何不良反應。2級：比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續給藥。3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續給藥。4級：因不良反應中止試驗。

3.2試驗結果

3.2.1統計分析方法描述性統計分析，定性指標以頻數表，百分率或構成比描述；定量指標以均數，標準差，或中位數，下四分位數(Q1)，上四分位數(Q3)描述。

2組對比分析，定性資料采用卡方檢驗，Fisher精確概率法，Wilcoxon秩和檢驗，CMH 2檢驗。定量資料符合正態分布用t檢驗(組間進行方差齊性檢驗，以0.05作為檢驗水準，方差不齊時選用Satterthwaite方法進行校正的t檢驗)，不符合正態分布用Wilcoxon秩和檢驗，Wilcoxon符號秩和檢驗。假設檢驗統一使用雙側檢驗，給出檢驗統計量及其對應的P值，以P≤0.05作為有統計學意義。

3.2.2入組病例情況試驗入組360例。脫落14例(試驗組9例、對照組5例)，脫落率3.89%，脫落原因有依從性差、缺乏療效、受試者自動退出等。剔除0例。符合方案集346例，全分析集350例，安全集358例。

2組在試驗前年齡構成、身高、體重、體溫、呼吸、靜息心率、咳嗽、咯痰痰鳴、氣促、鼻煽、肺部濕啰音、肺部X線攝片炎性病灶、惡寒、發紺、面色異常、出汗異常、精神異常、口渴、食欲異常、惡心嘔吐、大便異常、小便異常、四肢、起病病程、呼吸道病毒分離陽性率等組間對照均無統計學意義(P>0.05)。主癥積分、次癥積分、總積分治療前組間對照均無統計學意義(P>0.05)。按試驗方案，2組分別有42、22例因高熱(>39 ℃)合用了對乙酰氨基酚，但2組合并用藥率無統計學意義(P>0.05)。2組受試者服藥依從性良好率均為100%。

3.2.3主要觀察指標結果分析對2組陽性癥狀體征治療后的消失率進行生存分析，試驗組在咳嗽、咯痰痰鳴、氣促、鼻煽、肺部濕啰音消失、出汗、食欲異常改變的好轉方面均優于對照組，有統計學意義(P<0.01)。試驗組在惡寒、發紺、小便異常、四肢異常的好轉方面均優于對照組，有統計學意義(P<0.05)。試驗組和對照組比較，在發熱、面色、精神異常、口渴、惡心嘔吐、大便異常改變的好轉方面均無統計學意義(P>0.05)。

2組在臨床理化檢查指標變化方面，試驗組肺部X線異常病例恢復率明顯優于對照組，有統計學意義(P<0.05)。呼吸道病毒檢測陽性病例恢復率2組相比無統計學意義(P>0.05)。

3.2.42組總療效分析2組治療后與治療前相比主、次癥積分和總積分下降值的組內差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療后與治療前相比主、次癥積分和總積分下降值的組間差異有統計學意義(P<0.01)。

表7　2組綜合療效的比較(符合方案集)

表8　2組綜合療效的比較(全分析集)

2組綜合療效的比較：符合方案集試驗組療效、痊愈率和痊愈顯效率均優于對照組，有統計學意義(P<0.001)。見表7。全分析集試驗組療效、痊愈率和痊愈顯效率均優于對照組，有統計學意義(P<0.0001)。見表8。2組痊愈受試者隨訪情況，復發率均為0。

3.2.52組安全性指標及不良事件分析2組治療前后血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、心電圖檢查均未見有臨床意義的變化。2組臨床不良事件均為0。2組全部病例安全性評價均為1級。

4　討論

小兒肺炎是兒科常見病，世界衛生組織將該病列為全球3種重要的兒科疾病之一，我國將小兒肺炎作為兒科重點防治的4種疾病之一。病毒性肺炎是小兒肺炎的常見類型。中醫藥治療小兒病毒性肺炎已有不少文獻報道，療效肯定。筆者經過長期臨床觀察研究，認為小兒病毒性肺炎的病因，內因為正氣虛弱、衛外不固，外因為外感風熱邪毒。痰熱壅阻、肺氣閉郁是本病的主要病機。因此，其主要治法應為清化痰熱、宣肺開閉，同時根據本病病因風熱邪毒及在病程中多兼有瘀血征象，佐以解毒活血之法[2]。

為了研究小兒病毒性肺炎的臨床特點和中醫學辨證論治規律，筆者進行了臨床研究分析。研究結果，小兒病毒性肺炎的病原依次為呼吸道合胞病毒(RSV)，流感病毒B，流感病毒A，腺病毒3、7，副流感病毒1、3，副流感病毒2[6]。中醫學病因屬于外感風溫邪毒。據其主要臨床表現，病機多屬痰熱閉肺，證候分類依次為痰熱閉肺證、風熱郁肺證、肺脾氣虛證、陰虛肺熱證、風寒郁肺證，其中痰熱閉肺證占75%,是住院患兒中最為常見的證型[1]。

筆者針對本病病機特點選藥組方，經制劑研究，研制成清肺口服液。一期用清肺口服液治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證104例，同時用利巴韋林注射液治療43例作為對照組，進行臨床對照試驗。結果表明，試驗組療效顯著優于對照組(P<0.05)。試驗組在體溫恢復正常時間、氣喘消失例數和消失時間、肺部啰音消失例數方面均明顯優于對照組。臨床及實驗觀察初步顯示清肺口服液無明顯不良反應，是有效安全的中藥制劑。繼而二期由全國4個協作單位共同完成了360例清肺口服液與利巴韋林注射液的隨機對照試驗，采用了更嚴密的臨床研究設計，符合方案集與全分析集的統計分析結果，均表明試驗組療效顯著優于對照組(P<0.001)[8]。主要研究成果寫入了《小兒肺炎喘嗽中醫診療指南》[9]。

本文兩期507例臨床研究結果表明：開肺化痰、解毒活血是小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證的有效治療方法，清肺口服液是一種治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證的有效而安全的藥物。

[1]汪受傳，韓新民，任現志，等.小兒病毒性肺炎480例中醫證候學特點研究[J].南京中醫藥大學學報，2007，23(1)：14-19.[2]汪受傳.小兒病毒性肺炎的辨證治療[J].江蘇中醫，2000，21(5)：1-3.

[3]汪受傳,任現志,朱先康,等.開肺化痰解毒法治療小兒病毒性肺炎痰熱壅肺證臨床觀察[J].南京中醫藥大學學報，1999，15(1)：14-16.

[4]國家中醫藥管理局.中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫病證診斷療效標準[S].南京:南京大學出版社，1994:78.

[5]吳瑞萍，胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學[M].北京：人民衛生出版社，1996:1140-1150.

[6]汪受傳，任現志，朱先康，等.小兒病毒性肺炎病原病機證候探討[J].遼寧中醫雜志，1999，26(1)：5-6.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：54.

[8]汪受傳，韓新民，任現志，等.中醫藥治療小兒病毒性肺炎評價指標體系的研究[J].中醫兒科雜志，2007，3(3)：9-12.

[9]汪受傳，趙霞，韓新民，等.小兒肺炎喘嗽中醫診療指南[J].中醫兒科雜志，2008,4(3)：1-3.

(2016-09-09收稿責任編輯：洪志強)

Clinical Study on Qingfei Oral Liquid Treating 507 Cases of Phlegm-heat Obstructing Lung Syndrome in Children Virus Pneumonia

Wang Shouchuan1，Sun Yiqiu1，Bian Guoben2，Xu Ling3，Ma Rong4,Wang Mengqing5,Liu Guangling6

(1 Affiliate Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China； 2 Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Changzhou 213003，China； 3 Yancheng Hospital of Chinese Medicine，Yancheng 224002，China； 4 TheFirst Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China； 5 The First Hospital of Hunan University ofChineseMedicine，Changsha410007，China； 6.NanjingGeneralHospitalofNanjingCommand，PLA，Nanjing210002，China)

Objective:To study the effectiveness and safety of Qingfei Oral Liquid for phlegm-heat obstructing lung syndrome in children virus pneumonia.Methods:A total of 507 cases of phlegm-heat obstructing lung syndrome in children virus pneumonia were studied in two-stage and six-center randomized controlled clinical trials.Qingfei oral liquid was used in treat group，while ribavirin injection was used in control group.Results:Two-stage clinical trials showed that the effect of Qingfei Oral Liquid was significantly better than that of ribavirin injection(P<0.05).Conclusion:Qingfei Oral Liquid is effective and safe in treating phlegm-heat obstructing lung syndrome in children virus pneumonia.

Qingfei Oral Liquid；Children virus pneumonia； Phlegm-heat obstructing lung syndrome； Clinical study

江蘇省社會發展計劃項目(編號：BS96052)；“十五”國家科技攻關計劃項目(編號：2001BA701A16b)

汪受傳(1946.05—)，南京中醫藥大學教授，主任醫師，博士研究生導師，研究方向：小兒肺系疾病研究，中醫標準化研究，E-mail:wscnj@126.com

R272

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.001