固本防哮飲聯合定喘敷貼膏治療兒童哮喘緩解期療效評價

袁雪晶　孫軼秋　王素梅　李燕寧　王孟清

(1 南京中醫藥大學附屬醫院，南京，2100293； 2 北京中醫藥大學東方醫院，北京，100078； 3 山東中醫藥大學附屬醫院，濟南，250011； 4 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙，410007)

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固本防哮飲聯合定喘敷貼膏治療兒童哮喘緩解期療效評價

袁雪晶1孫軼秋1王素梅2李燕寧3王孟清4

(1 南京中醫藥大學附屬醫院，南京，2100293； 2 北京中醫藥大學東方醫院，北京，100078； 3 山東中醫藥大學附屬醫院，濟南，250011； 4 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙，410007)

目的：評價固本防哮飲聯合定喘敷貼膏治療兒童哮喘緩解期肺脾氣虛證的療效。方法：采用中心隨機、平行分組對照，多中心臨床研究，4個中心共263例哮喘緩解期患兒完成本次研究，其中試驗組132例、對照組131例，試驗組采用固本防哮飲口服聯合定喘敷貼膏穴位敷貼；對照組用普米克都保(布地奈德)吸入，療程均為12個月。結果：1)主要療效指標評價：治療6個月和12個月時，2組患兒哮喘發作次數、呼吸道感染次數均較治療前有顯著減少(P<0.01)，其中12個月時呼吸道感染次數試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。2)中醫證候療效指標評價：試驗組和對照組對中醫證候療效指標均有明顯改善效果，但試驗組在改善鼻癢噴嚏、流涕、咳嗽、出汗、大便、舌象等癥狀和總癥狀積分方面要優于對照組(P<0.01，P<0.05)。2組證候總療效比較，試驗組總有效率為93.08%、對照組總有效率為82.31%，試驗組明顯優于對照組(P<0.05)。結論：固本防哮飲聯合定喘敷貼膏治療兒童哮喘緩解期安全有效。

哮喘；兒童；肺脾氣虛證；固本防哮飲；臨床研究

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎性反應和氣道高反應性為特征的異質性疾病，以反復發作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現。近20余年來我國兒童哮喘的患病率呈明顯上升趨勢[1]。哮喘容易反復發作，難以根治，對患兒身心健康危害很大，也給家庭、社會造成巨大的負擔。目前西醫的治療多采用GINA方案，根據病情評估，采用不同劑量、不同給藥途徑的糖皮質激素和支氣管舒張劑為主的治療，但總體控制效果尚不理想[2]。中醫藥防治哮喘歷史悠久，療效確切，用于哮喘緩解期，可以扶正固本，提高機體免疫力來控制哮喘，是防治哮喘的一種有效途徑。固本防哮飲處方來源于南京中醫藥大學附屬醫院江育仁教授治療哮喘的經驗方，前期6個月的中心隨機、平行對照、多中心的臨床研究顯示該方在減少、減輕哮喘發作中療效顯著[3]。本次研究是在前期研究的基礎上進行的，將觀察周期延長至1年，觀察本方的療效及安全性。旨在進一步觀察中醫和西醫2種不同治療方案對兒童哮喘緩解期最常見的中醫證型肺脾氣虛證的治療效果。最終更全面的評價以固本防哮飲為主的中醫治療方案用于兒童哮喘緩解期，對哮喘發作及中醫臨床證候的影響，從而深入評價此治療方案的療效及安全性。現將研究結果報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床診斷和病例選擇

1.1.1西醫診斷標準參照2008年中華醫學會兒科學分會呼吸學組的《兒童支氣管哮喘防治指南》中兒童哮喘的診斷標準。研究病例選擇其中確診為兒童哮喘緩解期的患兒。

1.1.2中醫辨證標準參照中國中醫藥出版社2004年7月出版的新世紀全國高等中醫藥院校七年制規劃教材《中醫兒科學》(汪受傳主編)和“小兒哮喘中醫診療指南”內的哮喘緩解期肺脾氣虛證辨證標準[4]。

1.2臨床試驗方法采用中心隨機、平行分組對照，多中心臨床研究。研究在南京中醫藥大學附屬醫院、北京中醫藥大學東方醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、湖南中醫藥大學第一附屬醫院4個中心開展，共收集病例276例，其中試驗組137例、對照組139例。各中心競爭入組，但每個中心組病例不少于30例。采用中心隨機化方法，區組隨機設計，制定隨機表。擬診為小兒哮喘緩解期的患兒，嚴格按入選時間先后順序，獲得隨機號，按隨機號相對應的分組接受治療。試驗組脫落5例，占3.65%；對照組脫落8例，占5.76%。2組剔除0例。最后得到符合方案集病例數為263例，其中試驗組132例、對照組131例。2組脫落率比較無統計學意義(P>0.05)。

1.3納入排除標準

1.3.1納入標準符合上述西醫哮喘臨床緩解期的診斷標準；符合中醫哮喘肺脾氣虛證診斷標準；年齡在5～14歲；納入前1月內未使用過中西醫的免疫調節相關藥物；患兒法定監護人知情同意參加受試。

1.3.2排除標準病例不符合上述納入標準；合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者；根據研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變者；正在參加其他藥物的臨床試驗者。

1.4一般資料入組時2組年齡、性別、身高、體重、濕疹史、家族哮喘史、藥物過敏史、既往用藥情況、病程比較，均無統計學意義；2組間治療前半年病情(哮喘發作次數、呼吸道感染次數，及中醫證候觀察指標鼻癢噴嚏、流涕、咳嗽、氣短、出汗、面色、乏力、食欲食量、大便、舌象、癥候總積分)比較，無統計學意義(P>0.05)。

1.5治療方法試驗組采用中藥固本防哮飲口服+穴位敷貼。固本防哮飲：處方組成：炙黃芪，黨參，白術，茯苓，煅牡蠣，蟬蛻，陳皮，防風，辛夷，五味子，生甘草(由江蘇省中醫院負責統一采購供應與質量控制)每日1劑，分早晚2次服用。每例均于療程的第2.5～3.5個月期間配合定喘敷貼膏穴位敷貼治療。定喘敷貼膏藥物組成為白芥子、延胡索各2份，甘遂、細辛各1份，肉桂0.5份，共研細末，加入凡士林調成膏狀，做成直徑1 cm左右的藥餅，用膠貼固定于所選穴位上。選穴：雙側肺俞、心俞、膈俞共6個穴位。方法：每3d敷貼1次，每次2～4 h。敷貼10次為1個療程。

對照組按《兒童支氣管哮喘防治指南》執行。普米克(布地奈德)都保吸入劑(瑞典阿斯利康制藥公司生產。100 μg/200吸，批號：227743):200 μg/天，1次/每晚。試驗組、對照組觀察療程均為12個月。

1.6觀察指標及療效判定標準

1.6.1主要療效觀察指標哮喘發作次數，呼吸道感染次數。

1.6.2中醫證候觀察指標鼻癢噴嚏，流涕，咳嗽，氣短，出汗，面色，乏力，食欲食量，大便，舌象，癥候總積分記分等方面。

1.6.3中醫證候療效評定標準(參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效評定標準)。

療效指數=(療前積分-療后積分)÷療前積分×100%

1)臨床緩解：服藥后，癥狀和體征明顯改善(療效指數≥95%)

2)顯效：服藥后，癥狀和體征明顯改善(70%≤療效指數<95%)

3)有效：服藥后，癥狀和體征有改善(30%≤療效指數<70%)

4)無效：服藥后，癥狀和體征無明顯減輕或加重者(療效指數<30%)

1.7統計學方法采用SPSS 18.0軟件對結果進行統計分析，包括卡方檢驗、t檢驗、Ridit檢驗、CMH檢驗和CHISQ檢驗分析。

2　結果

2.12組主要療效指標比較治療6個月和12個月時，2組患兒哮喘發作次數、呼吸道感染次數均較治療前有明顯減少，差異有統計學意義(P<0.01)。其中12個月時呼吸道感染次數試驗組顯著低于對照組，并有統計學意義(P<0.05)。結果見表1。

2.22組中醫證候療效指標比較

2.2.12組患兒證候學時點評分比較治療6個月時中藥組諸癥評分顯著低于西藥組，6個月時的鼻癢噴嚏、流涕、氣短、出汗、大便、舌象評分顯著低于西藥組，經Ridit檢驗，有統計學差異，P<0.05，P<0.01。提示中藥組較西藥組能更好的改善患兒鼻癢噴嚏、流涕、氣短、出汗、大便、舌象異常的癥狀。

表1　患兒哮喘發作次數、呼吸道感染次數比較

注：*表示與對照組比較，P<0.05，▲▲表示與基線比較，P<0.01，▲表示與基線比較，P<0.05。

2.2.22組各觀察時點與基線比較治療6個月時試驗組的諸癥積分均顯著低于治療前(P<0.01)，對照組除大便、舌象外其他癥狀積分也顯著低于治療前(P<0.01)，其中咳嗽、氣短、出汗、面色、食欲食量、大便、舌象的改善情況試驗組優于對照組(P<0.01，P<0.05)；治療12個月時試驗組和對照組諸癥積分均顯著低于治療前(P<0.01)，試驗組鼻癢噴嚏、流涕、咳嗽、出汗、大便、舌象的改善情況優于對照組(P<0.01，P<0.05)。結果見表2、表3。

表2　6個月時2組患兒癥狀學評分比較

表3　12個月時2組患兒癥狀學評分比較

2.2.32組各時點癥狀總積分比較癥狀總積分2組均有逐漸下降的趨勢，在6個月、12個月，試驗組和對照組組癥狀總積分與治療前比較均有顯著降低(P<0.01)，治療12個月結束時試驗組與對照組癥狀總積分比較有統計學意義，試驗組總積分顯著低于對照組(P<0.01)。結果見表4。

表4　2組患兒各時點癥狀總積分比較

注：▲表示與基線比較，P<0.05，▲▲表示與基線比較，P<0.01。*表示與西藥組比較，P<0.05，**表示與西藥組比較，P<0.01。

2.2.42組證候療效分級比較2組證候療效分級比較，試驗組顯著優于對照組(P<0.01)。試驗組總有效率為93.08%，對照組總有效率為82.31%。結果見表5。

表5　2組患兒證候療效比較

2.3安全性分析臨床試驗期間，未見患者血、尿、便常規、心電圖及肝腎功能有異常改變，未見患者有其他不良反應發生，表明中醫治療方案臨床應用安全。

3　討論

哮喘是一種以反復發作、纏綿難愈為特點的痰鳴氣喘性慢性呼吸道疾病，是兒科臨床的常見病、多發病及疑難病，其發病率和死亡率一直居高不下，且逐年攀升[5]，許多國家已將其列為重點防治疾病。目前普遍認為哮喘緩解期如何預防下一次哮喘發作是哮喘治療的目標及難題。西醫以吸入性糖皮質激素為主的長期治療方案預防哮喘發作，遠期療效并不十分理想，且有一定的不良反應[6]。越來越多的醫務工作者將研究的目光投向中醫，希望從中覓到根治哮喘的方法。

本病屬于中醫“哮喘”“哮證”范疇。中醫學認為哮喘的發病總體機制在于外邪引動夙根。而夙根的形成則歸咎于肺、脾、腎三臟的功能失調，引起水液代謝異常，如肺不能布散津液，脾不能輸布水谷精微，腎不能蒸騰氣化，以致津液凝聚氣道而成痰飲，并長期伏藏于肺形成哮喘發病的“夙根”。哮喘急性發作則是由于夙根遇感引觸，痰隨氣升，氣因痰阻，痰氣相互搏結，壅塞于氣道，而致氣道不利，出現痰嘶如吼，喘息、胸悶、氣促。正如李中梓在《證治匯補·哮喘》中指出:“哮即痰喘之久而常發者，因內有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發為哮喘。”其中肺脾腎三臟的功能不足，導致痰飲留伏于肺是哮喘發病的主要內因，而外感、異物、異味刺激是哮喘發病的主要外因。中醫強調治療疾病“必求于本”，故哮喘緩解期調補肺脾腎，消除宿根是治療哮喘、防止復發的關鍵環節。兒童哮喘緩解期以肺脾氣虛證最為多見，處于哮喘緩解期的兒童臨床多表現為平素多汗易感，氣短乏力，食欲不振，舌質淡等癥狀[7-9]。由于肺脾氣虛則衛外不固，則易感外邪而誘發哮喘發作。

固本防哮飲是基于“扶正固本”的指導思想下形成的治療哮喘的名醫經驗方，其治療哮喘的著重點在于預防。通過補肺固表，健脾化痰，旨在提高患兒自身抵御外邪的能力，改善體質狀態，預防哮喘發作。處方中炙黃芪健脾益肺、補氣固表，兼以升提中氣為君藥；黨參、白術、茯苓、陳皮補氣健脾、運化水濕、理氣化痰以杜生痰之源為臣藥；煅牡蠣、防風、蟬蛻、五味子斂肺祛風、固表止汗為佐藥；生甘草益氣健脾調和諸藥為使藥。配合定喘敷貼膏穴位敷貼益氣溫陽，使正氣存內，邪不可干。本次為期1年的中心隨機、平行分組對照，多中心臨床研究表明，固本防哮飲為主的中醫治療方案和布地奈德為主的西醫治療方案，在治療6個月和12個月時，患兒哮喘發作次數、呼吸道感染次數均較治療前有顯著減少，其中12個月時呼吸道感染次數中醫方案組顯著低于西醫方案組。中醫證候療效指標評價顯示2組對中醫證候療效指標均有明顯改善效果，但中醫方案組在改善鼻癢噴嚏、流涕、咳嗽、出汗、大便、舌象等癥狀和總癥狀積分方面要優于西醫方案組。2組證候總療效比較，中醫方案組優于西醫方案組。證實固本防哮飲聯合定喘敷貼膏治療兒童哮喘緩解期安全有效，值得臨床推廣。

[1]中華醫學會兒科學分會呼吸學組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)[J].中華兒科雜志，2016，54(3)：167-181.

[2]Wong GW，Kwon N，Hong JG，et al.Pediatic asthma control in Asia：phase 2 of the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific(AIRIAP2)survey[J].Allergy，2013，68(4)：524-530.

[3]袁雪晶，孫軼秋，王素梅，等.固本防哮飲聯合穴位敷貼治療兒童哮喘緩解期100例臨床研究[J].中華中醫藥雜志，2010，25(12)：2306-2308.

[4]趙霞，汪受傳，韓新民，等.小兒哮喘中醫診療指南[J].中醫兒科雜志，2008，4(3)：4-6.

[5]全國兒童哮喘防治協作組.中國城區兒童哮喘患病率調查[J].中華兒科雜志,2003,41(2)：123-127.

[6]Guilbert TW，Morgan WJ，Zeiger RS，et al.Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma[J].N Engl J Med,2006,354:1985-1997.

[7]李娜.支氣管哮喘證素分布特點及其易患因素的臨床研究[D].福州：福建中醫藥大學，2014.

[8]李慧杰.兒童哮喘證型與體質特點相關性研究[D].濟南：山東中醫藥大學，2013.

[9]李翎玉，汪受傳.汪受傳教授分3期論治兒童哮喘[J].中華中醫藥雜志,2015，30(4):1094-1095.

(2016-09-09收稿責任編輯：洪志強)

Therapeutic Evaluation of Gubenfangxiao Decoction Combined with Dingchuanfutie Paste on Remission Stage of Asthmatic Children

Yuan Xuejing1，Sun Yiqiu1，Wang Sumei2，Li Yanning3，Wang Mengqing4

(1 Affiliate Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China； 2 Beijing University of TraditionalChineseMedicinesubsidiaryDongfangHospital，Beijing100078，China； 3AffiliateHospitaloftheTraditionalMedicineofShandongUniversity，Jinan250011，China； 4TheFirstAffiliatedHospitalofHunanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Changsha410007，China)

Objective:To evaluate the efficacy of Gubenfangxiao decoction(GBFXD)combined withDingchuanfutie Paste(DCFTP)on remission stage of asthmatic children who have syndrome of lung-spleen qi deficiency.Methods:A central randomized，parallel controlled，4-center clinical study was carried out on 263 cases of asthmatic children of remission stage.There were 132 cases in test group and 131 cases in control group.Children were orally administered GBFXD combined with DCFTP in the test group and inhaled Pulmicort Turbuhaler in the control group，and the treating period was 12 months.Results:1)Main outcome indicators evaluation:Compared to baseline，the frequency of asthma attack and respiratory infection were significantly reduced after 6 months of treatment and 12 months of treatment(P<0.01).What is more，after 12 months，the frequency of respiratory infection in test group was notably lower than control group(P<0.05).2)TCM syndrome outcome indicators evaluation:Compared to baseline，the TCM syndrome outcome indicators were all effectively improved no matter in test group or control group after 12 months.However the indicators of itchy nose and sneezing，running nose，cough，sweatiness，stool，and tongue manifestation were markedly improved than control group(P<0.01，P<0.05).The total syndrome therapeutic effective rate was 93.08% in test group，82.31% in control group.The advantage of test group is remarkable(P<0.05).Conclusion:The treatment of oral administration GBFXD combined with DCFTP on remission stage of asthmatic childrenwas safe and effective.

Asthma； Children；Lung-spleen qi deficiency；Gubenfangxiao decoction；Clinical research

“十一五”國家科技支撐計劃項目(編號2007BAI20B021)

袁雪晶(1976.01—)，南京中醫藥大學附屬醫院副主任中醫師，副教授，碩士研究生導師，研究方向：小兒肺、腎系疾病研究，E-mail：yuanxuejing2007@126.com

R272

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.002