大承氣湯對急性胃腸損傷患者免疫功能影響的臨床評價

傅志泉　李　珍　曹紅燕　陳　穎　李清林

(1 上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院消化內科，上海，200082； 2 杭州市第三人民醫院消化內科，杭州，310009； 3 浙江省腫瘤醫院，杭州，310022)

?

大承氣湯對急性胃腸損傷患者免疫功能影響的臨床評價

傅志泉1李珍2曹紅燕1陳穎1李清林3

(1 上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院消化內科，上海，200082； 2 杭州市第三人民醫院消化內科，杭州，310009； 3 浙江省腫瘤醫院，杭州，310022)

目的：研究通腑中藥大承氣湯對AGI患者的治療作用及對機體免疫功能的影響。方法：將69例AGI患者隨機分為2組，對照組40例，單純采用一般對癥、補液支持治療；觀察組29例，在對照組治療的基礎上加用口服/灌腸大承氣湯湯劑，分別比較治療前后T淋巴細胞亞群、NK活性、WBC及CRP、PCT、IL-6的改變，并進行APACHEⅡ評分。結果：治療2周后2組胃腸功能均較前改善，觀察組恢復更為迅速(P<0.01)；2組經治療后APACHEⅡ評分較治療前均有下降(P<0.05)，與對照組比較，治療組評分下降更顯著(P<0.01)，治療2周后，觀察組NK、CD3+、CD4+細胞計數明顯升高，CD8+細胞計數減少，CD4+/CD8+比值明顯升高，差異有統計學意義；治療后觀察組WBC、CRP、PCT、IL-6表達水平較治療前明顯降低，差異有統計學意義。對照組經治療后CD3+、CD4+細胞數表達下降，而CD8+細胞數相對增加，CD4+/CD8+比值降低；WBC總數、CRP、PCT、IL-6較與治療前相比，無顯著差異。結論：以大承氣湯為代表的“通腑法”對AGI患者有較好的通腑逐邪作用，并能通過逐邪來固護正氣，恢復機體的免疫功能，提高臨床療效。

急性胃腸損傷；中醫藥療法；大承氣湯

急性胃腸損傷(Acute Gastrointestinal Injury，AGI)是指危重患者由于急性疾病引起的胃腸道功能障礙[1]?，F有的研究表明，胃腸功能障礙/衰竭(Gastrointestinal Dysfunction/failure，GIDF)已成為炎性反應綜合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS)及多器官功能障礙(Metadata Object Description Schema，MODS)發生、發展過程中的一個重要誘因，參與著多種嚴重疾患及臟器損傷的病理生理過程，也受到了臨床各科越來越多的重視[2]。大承氣湯是《傷寒論》中著名方劑之一，由大黃、厚樸、枳實、芒硝組成，具有攻下積滯、通腑逐邪的功效。多項臨床及實驗研究表明，大承氣湯可減少內毒素瘀積，有利于調節免疫、抑制炎性反應，從而促使胃腸道黏膜屏障的修復，保護胃腸功能[3-7]。本文通過觀察AGI患者在大承氣湯治療前后免疫、炎性反應指標等變化，來揭示中藥(大承氣湯)“通腑法”對AGI“逐邪護正”的作用機制。

1　臨床資料

1.1病例來源及分組病例選自2012年10月至2014年12月消化內科住院的AGI患者，共69例，按照隨機數字表法分為2組，根據病例入院的時間順序入組研究。其中，晚期腫瘤31例、失代償期肝硬化19例、重癥胰腺炎13例、肝性腦病4例、化膿性膽管炎2例。根據“歐洲危重病醫學會關于急性胃腸損傷的定義和處理指南”[1]列出的AGl分級標準，I級27例、Ⅱ級22例、Ⅲ級12例、Ⅳ級8例。大承氣湯組29例，男18例，女11例，年齡56～82歲，平均年齡72歲；對照組40例，男24例，女16例，年齡58～85歲，平均年齡74歲，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷及入組標準所有入組病例參照“歐洲危重病醫學會關于急性胃腸損傷的定義和處理指南”[1]的西醫診斷標準來制定；中醫診斷標準按照“陽明里熱實證的辨證診斷標準”[8]制定。納入標準：凡是符合AGl分級I～Ⅳ級的診斷標準(歐洲危重病醫學會指南)及中醫陽明里熱實證的辨證診斷標準就診的AGl患者，納入本研究病例范圍；排除標準：正在參加其他藥物的臨床試驗者、腸易激綜合征、合并其他感染、主要器官功能嚴重衰竭或者精神病等疾病的患者、完全性腸梗阻、過敏體質或對多種藥物過敏者，以及不符合納入標準者。

2　治療方法

2.1藥物治療全部研究病例觀察前停用AGl相關的藥物2周以上，并予對癥(莫沙必利片，促胃腸動力；酪酸梭菌片，調節腸道菌群)、補液支持治療；大承氣湯組在此基礎上加用口服/灌腸大承氣湯治療，大承氣湯由生大黃(后下)12 g、芒硝(沖服)9 g、枳實12 g、厚樸24 g組成，I、Ⅱ級AGI患者用大承氣湯口服，Ⅲ級與Ⅳ級AGI患者用大承氣湯灌腸，2次/d，每次100 mL，連續治療2周。

2.2觀察指標及測定1)感染性指標的檢測：血常規、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素-6(IL-6)；2)免疫指標的檢測：淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、自然殺傷細胞(NK)活性：分別于治療前后采集靜脈血，用美國BD公司提供的FACS-420型流式細胞儀進行淋巴細胞亞群的檢測；同時測定NK活性、血常規、CRP、PCT、IL-6等指標;3)胃腸功能改善情況(排氣、排便時間，腸鳴音恢復時間)；4)應用APACHEⅡ評分評估患者治療前后生命體征、神志狀況等，以及肝腎功能、電解質、血氣分析、血糖等指標的變化情況。

3　結果

3.1胃腸功能恢復情況比較經大承氣湯治療后患者的腹痛、腹瀉癥狀較對照組顯著緩解。觀察2組患者每小時排氣、排便、腸鳴音時間，大承氣湯組較對照組顯著縮短，具有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。見圖1。

圖1　2組患者治療后胃腸功能變化

注：大承氣湯組與對照組比較，*P<0.05；**P<0.01。

3.2治療前后APACHEⅡ評分比較對照組、大承氣湯組在治療后7 d、14 d分別與治療前比較APACHEⅡ評分顯著下降，治療后14 d與治療后7 d比較APACHEⅡ評分亦顯著下降，P<0.01，常規治療或聯合大承氣湯治療均能顯著降低APACHEⅡ評分。見圖2。

3.32組治療前后NK細胞活性及T淋巴細胞亞群變化觀察各組治療前后NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達情況，結果顯示，大承氣湯組治療后與治療前比較NK活性、CD3+、CD4+數升高，有統計學意義(P<0.01)，CD4+細胞數升高顯著，CD8+表達則顯著減少。見圖3；對照組治療前后比較無統計學意義。見圖4；大承氣湯組CD4+/CD8+比值顯著升高(P<0.05)。見圖5。

圖2　2組患者不同治療時間APACHEⅡ評分變化

注：治療后與治療前比較，*，P<0.05；**，P<0.01。

圖3　大承氣湯組治療前后NK、CD3+、CD4+、CD8+表達有統計學意義

注：治療后與治療前比較，*，P<0.05；**，P<0.01。

圖4　對照組治療前后NK、CD3+、CD4+、CD8+表達無統計學意義

注：治療后與治療前比較，*，P<0.05；**，P<0.01。

圖5　對照組、大承氣湯組治療前后CD4+/CD8+比率

注：治療后與治療前比較，*，P<0.05；**，P<0.01。

3.42組治療前后降鈣素原、IL-6、白細胞、CRP的變化觀察各組治療前后降鈣素原、IL-6、WBC表達水平變化情況。治療結果顯示，大承氣湯能顯著抑制炎性反應因子的表達，降鈣素原、IL-6、WBC表達水平較治療前均顯著降低(P<0.01)。而對照組治療前后無統計學意義，甚至降鈣素、白細胞的表達有所升高。見圖6。

圖6　2組患者治療前后降鈣素原、IL-6、WBC、CRP水平的變化，大承氣湯組與對照組比較

注：治療后與治療前比較，*，P<0.01；**，P<0.05。

4　討論

胃腸道是維持人體營養、生存的重要消化器官，也被稱為“機體應激時的器官之一”，當人體發生嚴重創傷、感染、休克，大面積燒傷、嚴重顱腦損傷等時，胃腸道是反應較為強烈的部位?，F代研究認為AGI的發生、發展是由于侵襲、防御機制減弱、治療中的醫源性因素3者互相關聯、相互影響，最終導致胃腸屏障功能受損。胃腸黏膜功能的破壞又致使腸道內的細菌及毒素移位，感染其他組織器官而致腸源性內毒素血癥的發生，后者通過活化的單核細胞，釋放大量細胞因子及炎性遞質[9]，最終誘發SIRS及MODS，進一步加重胃腸黏膜損傷，加劇病情，增加了臨床治療的難度。

中醫將AGI列入“反胃”“痞滿”“便秘”等范疇，并提出“六腑以通為用”。我們認為AGI發病會導致腸源性內毒素積聚、腸道菌群紊亂(標)，后者作用于機體，破壞胃腸黏膜免疫屏障功能(本)，加劇疾病發展。故處在不同階段的AGI，臨床可表現為虛證、實證，或虛實挾雜之證。通常，I級AGI和Ⅱ級AGI的病例，臨床以標實為主要表現；Ⅲ級AGI和Ⅳ級AGI的后期病例，臨床以正虛為主要表現，故AGI的后期，胃腸功能衰竭、免疫功能更差，毒物滯留胃腸道，致使病情向危重發展。臨床上運用“通腑法”能增加胃腸道的動力，減輕胃腸的脹氣，改善胃腸道黏膜的供血，從中醫“肺與大腸相表里”臨床機制上促進胃腸道正常生理狀態的恢復。

近年的臨床研究發現[10-12]大承氣湯不僅能促進體內毒素的排出，減輕全身的炎性反應，盡快恢復胃腸功能；還能保護胃腸屏障功能，提高機體的免疫能力。而T淋巴細胞其表達的CD4+Th細胞所產生的細胞因子，可誘導機體的免疫反應過程[13]；同時，多種炎性反應遞質的失控性釋放也是發生SIRS的主要病理生理基礎，故免疫與炎性反應的失調與胃腸功能的改變密切相關。CD4+T細胞與干擾素-γ(IFN-γ)作用后可促使Th0向Th1分化[14]，并激活單核巨噬細胞，釋放IL-1、IL-6等前炎性細胞因子，參與炎性反應過程，形成黏膜炎性反應。而CD3+、CD2+分子及多種細胞因子可激活NK細胞，從而促進Th2細胞分泌IL-13。Th1與Th2細胞之間既獨立又相互關聯的作用關系，調節著機體的免疫平衡，維持著機體內環境的相對穩定。研究表明，IFN-γ作為IL-12及Th1細胞的優勢細胞因子，可促進CD4+T細胞向Th1細胞極化而抑制向Th2細胞極化；而IL-4能驅動誘發Th2免疫反應，從而促進CD4+T細胞向Th2細胞極化而抑制向Th1細胞極化，因此調節著機體的免疫平衡[15-16]。

本研究觀察到以《傷寒論》經方“大承氣湯”為代表的“通腑法”通腑逐邪治療后，原本下降的NK活性、CD3+、CD4+細胞數均得到上升，而原本下調的CD8+在治療后得到上調，CD4+/CD8+比值在治療后也升高至正常范圍，同時有效降低PCT、IL-6、WBC及CRP等炎性反應指標，且有統計學意義。研究結果表明，應用大承氣湯治療AGI患者，不僅能夠通腑逐邪，清除腸源性內毒素，減少腸道內毒素和細菌移位；還能增強AGI患者的細胞免疫功能，減輕腸黏膜損傷，保護胃腸黏膜屏障，從而起到“護正”的治療作用。

由此可見，“通腑法”使用的大承氣湯對AGI患者胃腸功能及免疫功能的恢復起到了同樣重要的作用，是實現機體正常生理功能不可或缺的一部分。同時，也為探尋胃腸功能障礙的發病與病情進展的機制，進一步篩選、研究、開發特異有效的預防和治療胃腸功能障礙手段奠定理論基礎。并通過詮釋AGI的治療以清除腸源性內毒素為標；固護正氣(胃腸免疫屏障)為本的學術新觀點，揭示中藥(大承氣湯)“通腑法”對AGI“逐邪護正”的學術內涵。為AGI早期診斷提供依據，更為危重癥患者胃腸功能障礙的研究提供新的思路和方法。

[1]王吉文，張茂.歐洲危重病醫學會關于急性胃腸損傷的定義和處理指南[S].中華急診醫學雜志，2012，21(8)：812-814.

[2]Puleo F，Arvanitakis M，Van Gossnm A，et al.Gut failure in the ICU.SeminRespirCrit Care Med，2011，32(5)：626-638.

[3]王銀山，蘇雅莉，吳云虎，等.大承氣湯對燙傷大鼠腸黏膜上皮細胞超微結構變化的影響[J].中華中醫藥學刊，2009,27(8)：1768-1770.

[4]張銳，林琳，魯召欣，等.加味大承氣湯灌腸治療多器官功能障礙綜合征患者腸道黏膜屏障功能障礙臨床研究[J].中國中醫急癥，2011,20(4)：524-525.

[5]黃保民，李穎，馬仲麗，等.大承氣湯對里實熱證大鼠胃腸激素GAS、MTL、VIP、NT的影響[J].北京中醫藥大學學報，2012,35(10)：683-687.

[6]呂冠華，王長洪，楊杰，等.大承氣湯對重癥急性胰腺炎大鼠腸黏膜分泌性IgA及CD3，γδT細胞的影響[J].中國中西醫結合消化雜志，2010,18(5):281-283.

[7]楊琰，余躍.ICC與胃腸道炎癥免疫[J].世界華人消化雜志，2009,17(36)：3715-3719.

[8]朱文峰.中醫診斷學.新世紀(第二版)全國高等中醫藥院校規劃教材[M].北京:中國中醫藥出版社，2007.

[9]Bondarenko VM，Likhoded VG，Fialkina SV.Commensal microflora and endogenous inductors of pathophysiological reactions of innate immunity[J].Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol，2015(1):81-85.

[10]薛筷明，余丹鳳.大承氣湯加味治療危重癥胃腸功能衰竭38例——附兩藥治療38例對照[J].浙江中醫雜志，2005，40(74)：287.

[11]謝曉華，周文高，程雨星.通腑泄熱灌腸劑對急腹癥膿毒癥患者炎癥介質的影響[J].中國中醫急癥，2006，15(4)：358-359.

[12]候杰，郭應軍，王國軍，等.合理應用大黃及其復方開啟危重患者腸道功能的研究[J].中國中西醫結合急救雜志，2006，13(3)：185-186.

[13]Himmel ME，Hardenberg G，Piccirillo CA，et al.The role of Tregulatorycells and Toll-like receptors in the pathogenesis of humanin flammatory bowel disease[J].Immunology，2008，125(2)：145-153.

[14]Muratov V，Lundahl J，Ulfgren AK，et al.Down-regulation of interferon-gamma parallels clinical response to selective leukocyte apheresis in patients with inflammatory bowel disease：a 12-month follow-up study[J].Int J Colorectal Dis，2006，21(6)：493-504.

[15]Hamza T，Barnett JB，Li B.Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications[J].Int J Mol Sci，2010，11(3)：789-806.

[16]Yamaguchi Y，Takahashi H，Satoh T，et al.Natural killer cells control a T-helper 1 response in patients with Behcet′ s disease[J].Arthritis Res Ther，2010，12(3)：R80.

(2015-11-04收稿責任編輯：徐穎)

Curative Effect Evaluation of Da-cheng-qi Decoction on Immunal Function in Patients with Acute Gastrointestinal Injury

Fu Zhiquan1,Li Zhen2,Cao Hongyan1,Chen Ying1,Li Qinglin3

(1 Gastroenterology department, Shanghai TCM-Integrated Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM, Shanghai 200082,China; 2Gastroenterologydepartment,HangzhouThirdPeople′sHospital,Hangzhou310009,China;3Pharmacydepartment,ZhejiangProvincialTumorHospital,Hangzhou310022,China)

Objective:To research the clinical effect of Da-cheng-qi Decoction in improving the gastrointestinal function and immune function in patients with Acute Gastrointestinal Injury (AGI).Methods:Sixty-nine patients were randomly divided into control group and treatment group. Forty patients in the control group received only conventional therapy and 29 patients in the treatment group were treated with Da-cheng-qi Decoction via oral-taking or enema combined with conventional therapy.Results:After 2-week treatment, the recovery of gastrointestinal function was significantly different between the two groups, while that of the observation group was more rapidly (P<0.01). Compared with the control group, the APACHE Ⅱ score of the treatment group significantly decreased (P<0.01). The percentages of CD3+, CD4+, CD4+/CD8+and NK cells in the treatment group increased and the CD8+cells reduced more obviously than that of the control group, which showed statistically significant difference (P<0.01). the counts of leukocytes, procalcitonin and IL-6 were significantly improved in the traditional Chinese medicine group, compared with that of the control group (P<0.01).Conclusion:Purgative method represented by Da-cheng-qi Decoction may promote the recovery of gastrointestinal function and immune function, which has good clinical effect on patients with AGI.

Acute gastrointestinal injury; TCM therapy; Da-cheng-qi Decoction

上海市自然科學基金項目(編號：16ZR1433800)——基于腸道菌群結構特征研究大承氣湯改善胃腸功能障礙患者腸道屏障功能的作用機制

傅志泉(1961.09—)，男，大學本科，主任醫師，消化內科主任，研究方向：中西醫結合防治消化系統疾病的基礎及臨床研究，E-mail：mr.fzq@163.com

李清林(1986.09—)，男，碩士研究生，主管藥師，浙江省中西醫結合腫瘤研究重點實驗室科研秘書，研究方向：中藥抗腫瘤、抗炎與免疫藥理研究，E-mail：qinglin200886@126.com

R242；R256.3

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.015