益氣化瘀經(jīng)驗湯劑聯(lián)合血塞通粉針治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者的臨床研究

孫彩麗　張璐璐　楊　旭　張　艷　張紅濤

(青島市市立醫(yī)院，青島，266011)

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益氣化瘀經(jīng)驗湯劑聯(lián)合血塞通粉針治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者的臨床研究

孫彩麗張璐璐楊旭張艷張紅濤

(青島市市立醫(yī)院，青島，266011)

目的：觀察益氣化瘀經(jīng)驗湯劑聯(lián)合血塞通粉針治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者的臨床療效，并探討其對患者神經(jīng)功能改善、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平的影響。方法：選取就診于我院的氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者116例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各58例。對照組患者給予依達拉奉注射液靜脈滴注；觀察組患者則給予益氣化瘀經(jīng)驗湯劑內(nèi)服聯(lián)合血塞通粉針治療，2組均連續(xù)用藥4周。評價2組治療的臨床效果，采用神經(jīng)功能評分量表(NIHSS)評價神經(jīng)功能缺損程度，監(jiān)測治療前后患者血液流變改善情況，檢測血清MMP-9、SOD、MDA水平的變化。結(jié)果：觀察組的有效率91.3%高于對照組的75.9%(P<0.05)；觀察組患者經(jīng)治療后的神經(jīng)功能改善優(yōu)于對照組，其NIHSS與對照組相比顯著降低(P<0.05)；觀察組患者的腦血管微循環(huán)改善優(yōu)于對照組，其血液流變學各指標顯著低于對照組患者(P<0.05)；觀察組患者經(jīng)治療后MMP-9、MDA水平顯著下降，而SOD水平則顯著升高，變化程度較對照組更為明顯(P<0.05)。結(jié)論：益氣化瘀經(jīng)驗湯劑聯(lián)合血塞通粉針治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者療效肯定，其能顯著提高患者的神經(jīng)功能，改善腦血管微循環(huán)，其機制與藥物的協(xié)同作用可調(diào)控MMP-9、SOD、MDA等因子水平有一定相關性。

缺血性腦卒中；氣虛血瘀證；益氣化瘀經(jīng)驗湯劑；血塞通粉針；神經(jīng)功能；MMP-9；SOD；MDA

缺血性腦卒中是臨床上腦卒中的常見類型之一，患者多起病急促，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損，而抑制再灌注損傷、控制氧自由基含量是近年來臨床上抗缺血性腦損傷時神經(jīng)保護研究的熱點[1]。近年來，中醫(yī)學在治療急性腦血管病方面顯現(xiàn)出了其獨特的魅力，在臨床治療方面積累了豐富的經(jīng)驗。單味中藥、針灸、中藥復方等用于治療腦缺血均表現(xiàn)出良好的效果[2]。本次研究筆者以益氣化瘀經(jīng)驗湯劑聯(lián)合血塞通粉針對氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者進行治療，探討其臨床效果及可能的作用機制，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年5月至2015年7月就診于我院的缺血性腦卒中患者116例為研究對象，患者均簽署知情同意書，參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[3]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]確診?；颊叨嗥鸩〖贝伲霈F(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損，腦CT或MRI排除腦出血和其他病變，腦CT或MRI有責任梗死病灶。主要表現(xiàn)為半身不遂，口舌歪斜，言語謇澀或不語，感覺減退或消失，伴有面色白光白，氣短乏力，自汗出，舌質(zhì)暗淡，舌苔白膩或有齒痕，脈沉細，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀之證。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組患者58例，男32例，女26例；年齡45～75歲，平均年齡(64.2±3.5)歲；病程2～24 h，平均發(fā)病時間(4.5±1.4)h；雙側(cè)動脈粥樣硬化者33例，單側(cè)者25例；伴有糖尿病者33例，伴有高血壓者有37例；觀察組患者58例，男34例，女24例；年齡45～75歲，平均年齡(63.5±3.2)歲；病程1～24 h，平均發(fā)病時間(4.7±1.3)h；雙側(cè)動脈粥樣硬化者35例，單側(cè)者23例；伴有糖尿病者30例，伴有高血壓者有36例；2組患者的一般資料經(jīng)SPSS 20.0分析，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。排除依從性差、藥物耐受性差、資料不全、精神病、癡呆、神志不清的患者；排除出血性腦卒中患者；排除伴有重度顱腦感染的患者；排除合并有腦外傷、腦腫瘤、心肺、肝腎等器質(zhì)性病變、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌、免疫功能嚴重障礙的患者；排除合并有藥物禁忌證的患者。

1.2治療方法2組患者均給予吸氧、降糖、降顱內(nèi)壓、降脂、脫水、營養(yǎng)支持、抗感染等常規(guī)治療。對照組患者在此基礎上給予依達拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20031342)一次30 mg加入適量生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，2次/d，連續(xù)用藥4周。觀察組患者則給予益氣化瘀經(jīng)驗湯劑內(nèi)服聯(lián)合血塞通粉針治療，方藥組成如下：炙黃芪20 g，炒黨參15 g，紅景天9 g，黃芩15 g，梔子12 g，天麻9 g，丹參15 g，厚樸15 g，甘草6 g。1劑/d，去渣取汁，水煎服。血塞通粉針(昆明制藥集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20026438)一次400 mg以5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后緩慢滴注，1次/d，連續(xù)用藥4周。

1.3觀察指標1)采用神經(jīng)功能評分量表(NIHSS)[5]評價治療前、治療1周、治療2周、治療3周、治療4周的神經(jīng)功能缺損程度變化。2)采用血液流變學檢測儀檢測全血高、低切黏度、紅細胞壓積、血漿黏度、纖維蛋白原等血液流變學指標變化。3)治療前后抽取肘靜脈血3 mL，肝素抗凝，3 000 r/min離心后留取血清，保存于-80 ℃冰箱待驗，用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平變化，用化學比色法監(jiān)測治療前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平變化，試劑盒由南京建成生物有限公司提供，操作嚴格按照說明書進行。

1.4療效標準參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》[5]評價。痊愈：經(jīng)治療后NIHSS評分顯著減少≥90%；顯效：NIHSS減少介于40%至89%；進步：NIHSS評分減少介于18%至39%；無效：NIHSS評分未見明顯變化，甚則升高。

2　結(jié)果

2.12組缺血性腦卒中患者臨床療效比較觀察組的有效率91.3%高于對照組的75.9%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組缺血性腦卒中患者臨床療效比較[n(%)]

注：與對照組比較，χ2=5.098，*P=0.043<0.05。

2.22組缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能NIHSS評分比較觀察組患者經(jīng)治療后的神經(jīng)功能改善優(yōu)于對照組，其NIHSS在治療2周后與對照組相比顯著降低(P<0.05)。見表2。

2.32組缺血性腦卒中患者血液流變學指標比較觀察組患者的腦血管微循環(huán)改善優(yōu)于對照組，其血液流變學各指標顯著低于對照組患者(P<0.05)。見表3。

表2　2組缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能NIHSS評分的比較±s,分)

表3　2組缺血性腦卒中患者血液流變學指標的比較±s)

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05。

2.42組缺血性腦卒中患者MMP-9、SOD、MDA水平變化對比觀察組患者經(jīng)治療后MMP-9、MDA水平顯著下降，而SOD水平則顯著升高，變化程度較對照組更為明顯(P<0.05)。見表4。

表4　2組缺血性腦卒中患者MMP-9、SOD、MDA水平變化對比

注：同組比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05。

3　討論

作為臨床上常見的急性腦血管疾病，神經(jīng)細胞損傷是腦缺血所致的神經(jīng)功能缺損的根本原因?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為，腦缺血/再灌注時會大量產(chǎn)生自由基，引起腦組織氧化損傷，產(chǎn)生MDA，MDA是脂質(zhì)氧化損傷敏感的指標，其血清水平在腦卒中發(fā)病初期與臨床癥狀的嚴重程度密切相關，是氧自由基的代謝狀況及腦組織受自由基損傷程度的間接反映[6]。SOD是體內(nèi)重要的自由基清除酶，是機體內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，可直接清除自由基，保護機體免受自由基的攻擊，從而免受氧化應激損傷，其水平變化是機體對自由基清除能力的重要反映[7]。而MMP-9水平變化則與病灶大小有一定的相關性，是病情進展的重要反映[8]。本次研究結(jié)果進一步證實，3者水平變化與缺血性腦卒中患者病情發(fā)展密切相關，其可作為臨床上作為判定神經(jīng)功能缺損程度的重要指標。另一方面，采用益氣化瘀經(jīng)驗湯劑聯(lián)合血塞通粉針治療的患者其經(jīng)治療后MMP-9、MDA水平顯著下降，而SOD水平則顯著升高，說明2者協(xié)同作用可顯著增加腦血管血流量，控制氧自由基含量、抑制再灌注損傷，從而保護缺血腦細胞，這是2者起效的主要作用機制之一。

中醫(yī)學認為，缺血性腦卒中屬于“中風”的范疇，其病機為本虛標實之證，多以氣虛為本，以血瘀為標?；颊叨嘁蛩伢w稟賦不足、年老體弱、勞倦內(nèi)傷等導致氣血漸虛，運行不暢而瘀阻腦絡，引起腦脈失養(yǎng)，發(fā)為卒中。正如王清任《醫(yī)林改錯》中言半身不遂曰：“虧損元氣，是其本源”，又曰：“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留致瘀?！惫识鴼馓撗鍪侨毖阅X卒中的關鍵病機。臨床治之須兼顧標本，重在益氣活血。近年來臨床研究證實，中醫(yī)藥能夠有效提高腦缺血后神經(jīng)干細胞、神經(jīng)營養(yǎng)因子和突觸素等有利于神經(jīng)再生因素的表達，為神經(jīng)再生提供有利的微環(huán)境，從而促進腦缺血損傷后神經(jīng)的修復[9]。筆者所用血塞通粉針是以三七總皂苷為主要成分的中成藥制劑，現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，三七多糖對大鼠腦缺血再灌注損傷具有一定的保護作用，該保護作用與其提高腦組織抗氧化能力、抑制炎性反應因子的過度產(chǎn)生有關[10]。而自擬益氣化瘀經(jīng)驗湯劑組方中炙黃芪主入脾肺，功可大補氣血，使氣血生化有源，鼓舞氣機，上行濡養(yǎng)腦竅；現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，黃芪甲苷和三七的有效成分配伍具有增強其抗腦缺血/再灌注后氧化應激損傷的作用[11]。黨參助黃芪補氣養(yǎng)血，其多糖具有抗氧化、增強免疫力等藥理作用，其能通過減輕氧化應激及抑制自噬基因Beclin-1表達而對腦缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護作用[12-13]。紅景天功可補氣清肺、益智養(yǎng)心、收澀止血、散瘀消腫；現(xiàn)代醫(yī)學認為，紅景天苷可誘導腦組織中HIF-1的表達，增加糖酵解酶的水平，加強腦組織對缺血再灌注損傷的抵抗[14]。黃芩重在清熱利濕、解毒泄熱，現(xiàn)代研究證實黃芩苷可能通過抑制細胞凋亡、減少自由基損傷、抑制炎性反應等途徑對腦缺血再灌注損傷起到保護作用[15]。梔子性味苦寒，功可瀉火除煩、清利濕熱、涼血解毒。近年來研究證實，梔子的有效成分梔子苷等主要通過保護血管內(nèi)皮細胞、促進細胞生長、抗炎、抗氧化應激等方式抗腦缺血及缺血再灌注損傷[16]。天麻主入肝經(jīng)，重在息風止痙，其天麻素能通過抗炎抗氧化效應對缺血性腦卒中發(fā)揮一定的改善作用[17]，如可能通過上調(diào)海馬DCX的表達水平，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生，進而對缺血性腦卒中后再灌注發(fā)揮神經(jīng)保護作用[18]。丹參重在養(yǎng)血活血，其有效成分多酚酸能夠減輕腦缺血再灌注損傷大鼠血清及腦組織炎性反應因子反應，減緩再灌注腦損傷[19]。厚樸可降逆下氣、燥濕化痰，其有效成分和厚樸酚能夠通過抗氧化、抑制脂質(zhì)過氧化、抑制中性粒細胞浸潤、抗炎等作用增加腦血流量，達到抗局部腦缺血再灌注損傷的效果[20]。甘草調(diào)和諸藥。多藥配伍，組方嚴謹，標本兼顧，共奏益氣養(yǎng)血、活絡開竅之功。

綜上所述，益氣化瘀經(jīng)驗湯劑聯(lián)合血塞通粉針治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者療效肯定，其能顯著提高患者的神經(jīng)功能，改善腦血管微循環(huán)，其機制與藥物的協(xié)同作用可通過調(diào)控MMP-9、SOD、MDA等因子水平而清除自由基、抑制再灌注損傷，從而保護缺血腦細胞有一定相關性，值得臨床深入探討。

[1]王曉平,倪京滿.腦缺血再灌注損傷的研究及藥物治療進展[J].中國新藥雜志,2016,25(6):660-662.

[2]李峰,蔡光先.腦缺血后神經(jīng)再生及其治療的研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(2):578.

[3]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[S].中國全科醫(yī)學,2011,14(12B):4013.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:236.

[5]中華神經(jīng)科學會,中華神經(jīng)外科學會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準[S].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-383.

[6]MOON GJ，KIM SJ,CHO YH，et al.Antioxidant effects of statins in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease[J].J Clin Neurol,2014,10(2):140-147.

[7]張斯萌,王文,黃丹,等.急性腦卒中患者血清氧化應激指標測定及臨床意義[J].微循環(huán)雜志,2012,22(4):42-43.

[8]劉長海.血清MMP-9、Hs-CRP檢測在缺血性腦卒中患者中的意義[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(2):35-37.

[9]張高迎,唐巍.中醫(yī)藥對腦缺血后神經(jīng)再生的調(diào)控作用[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2015,27(10):1360-1361.

[10]李世英,謝云亮,于忠慧.三七多糖對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2015,32(11):997.

[11]黃小平,鄧常清,邱詠園,等.黃芪甲苷和三七的三種有效成分配伍對小鼠腦缺血/再灌注后氧化應激和Nrf2/HO-1途徑的影響[J].中國藥理學通報,2013,29(11):1596-1601.

[12]陳文彬,唐瑛,劉李娜,等.黨參多糖對大鼠腦缺血再灌注腦組織氧自由基和Beclin-1表達的影響[J].華南國防醫(yī)學雜志,2015,29(12):886-889.

[13]Shrode CW,Macdonough P,Gaidhane M,et al.Multimodality endoscopic treatment of pancreatic duct disruption with stenting and pseudocyst drainage:how efficacious is it[J].Dig Liver Dis,2013,45(2):129-133.

[14]王軍,曹艷,常江.紅景天苷上調(diào)HIF-1信號途徑并減輕腦缺血再灌注損傷的研究響[J].陜西醫(yī)學雜志,2016,45(2):157-159.

[15]王文娟,任歡歡,韓吉春,等.黃芩苷抗腦缺血再灌注損傷的作用機制[J].中國實驗方劑學雜志,2016,22(1):114-115.

[16]李芳赫,張林朋,萬亮琴,等.梔子苷干預缺血性腦卒中的文獻及機制研究[J].中醫(yī)藥導報,2016,22(3):108-110.

[17]Peng Z，Wang S，Chen G，et al.Gastrodin Alleviates Cerebral IschemicDamage in Mice by Improving Anti-oxidant and Anti-inflammationActivities and Inhibiting Apoptosis Pathway[J].Neurochem Res,2015，40(4)：661-673.

[18]何珊珊,李銳,吳迪,等.天麻素對腦缺血再灌注小鼠海馬新生神經(jīng)元的保護作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2015,15(32):6242-6243.

[19]陳歡,任越,賈萬龍,等.丹參多酚酸對大鼠腦缺血再灌注后炎性因子的影響[J].陜西中醫(yī),2015,36(12):1690-1691.

[20]于妮娜,陳世忠,張恩戶,等.和厚樸酚對全腦缺血再灌注犬腦血流量的影響[J].中藥藥理與臨床,2016,32(1):26-28.

(2016-05-12收稿責任編輯：徐穎)

Clinical Research on Influence of Neurologic Improvement，MMP-9，SOD and MDA Levels for Treating Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome Ischemic Stroke Patients with Yiqihuayu Decoction and Sanqi Panax Notoginseng Injection

Sun Caili，Zhang Lulu，Yang Xu，Zhang Yan，Zhang Hongtao

(Qingdao Municipal Hospital，Qingdao 266011,China)

Objective:To investigate the clinical efficacy in the treatment of qi deficiency and blood stasis syndrome ischemic stroke patients with Qi-Tonifying and Stasis-Removing Decoction and sanqi panax notoginseng for injection，and explore the influence of neurologic improvement，MMP-9，SOD and MDA levels.Methods:A total of 116 patients were randomly divided into control group with 58 cases and observation group with 58 cases.Patients in the control group were treated with edaravone injection for intravenous drip，while patients in the observation group were treated with Qi-Tonifying and Stasis-Removing Decoction and sanqi panax notoginseng for injection，the treatment lasted for 4 weeks.The clinical effect，the patients′ degree of nerve function defect，the change of hemorheology，MMP-9，SOD and MDA levels were detected.Results:The effective rate of patients in the observation group was 91.3%，which was higher than that of the control group 75.9%(P<0.05)； The improvement of nerve function for the patients in the observation group was better than that of the control group after treatment，and the NIHSS scores were lower than that of the control group(P<0.05)； The improvement of cerebral microcirculation for the patients in the observation group was better than that of the control group after treatment，and the blood rheology indicators were lower than that of the control group(P<0.05)； The MMP-9 and MDA levels of the observation group were lower than the control group after treatment，while the SOD activity was higher than that of the control group(P<0.05).Conclusion:The therapy has good effect，for its improvement in patients′ nerve function and cerebral microcirculation.The mechanism may be associated with regulating the levels of MMP-9，SOD and MDA.

Ischemic stroke； Qi deficiency and blood stasis syndrome； Qi-Tonifying and Stasis-Removing Decoction； Sanqi Panax Notoginseng Injection； Nerve function； MMP-9； SOD； MDA

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃(編號：2013-212)

孫彩麗(1985.08—)，女，本科學歷，E-mail：scaili99@sina.com

張紅濤(1984.02—)，女，本科學歷，E-mail：tomyzht@163.com

R242；R256

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.017