加味葶藶大棗瀉肺湯對肺結(jié)核免疫調(diào)節(jié)及臨床療效研究

張軍國　王新宏　萬月強　王麗萍　孫　燕

(1 陜西省結(jié)核病防治院藥劑科,西安,710100; 2 陜西省結(jié)核病防治院內(nèi)二科,西安,710100; 3 陜西省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,西安，710068)

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加味葶藶大棗瀉肺湯對肺結(jié)核免疫調(diào)節(jié)及臨床療效研究

張軍國1王新宏2萬月強2王麗萍2孫燕3

(1 陜西省結(jié)核病防治院藥劑科,西安,710100; 2 陜西省結(jié)核病防治院內(nèi)二科,西安,710100; 3 陜西省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,西安，710068)

目的:觀察加味葶藶大棗瀉肺湯在提高肺結(jié)核患者臨床療效及其免疫力方面的效果和作用機制。方法:選取2015年8月至2016年1月陜西省結(jié)核病防治院收治的90例肺結(jié)核患者,隨機分成對照組和觀察組,每組45例。對照組采取2HRZE/4HR方案進行抗結(jié)核治療,同時給予保護胃黏膜、保肝的藥物以及支持治療10 d,觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用加味葶藶大棗瀉肺湯,2次/d,水煎,取汁100 mL,早晚分次鼻飼,2組均10 d為1個療程,1個療程后觀察2組治療的臨床療效、各免疫因子評分、藥物不良反應(yīng)、臨床受益情況分析及血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平變化等情況。結(jié)果:1)治療后觀察組有效率86.67%,對照組有效率68.89%,2組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2)2組患者治療前各免疫功能比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療15 d后,觀察組各免疫動能均較治療前稍提高,但對照組較治療前無變化,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);3)2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),比如可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、白細胞、血小板和血紅蛋白減少等,對照組出現(xiàn)1例(2.22%),觀察組2例(4.44%),觀察組不良反應(yīng)與對照組比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),與葡萄糖注射液相比,該藥不會增加患者用藥不良反應(yīng)(P>0.05)。觀察組KPS和體重變化的穩(wěn)定率和改善例數(shù)明顯高于對照組(P<0.05);4)2組患者治療前血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療15 d后,上述指標(biāo)均較治療前下降,但觀察組下降更明顯。結(jié)論:加味葶藶大棗瀉肺湯可明顯改善肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后的免疫力,效果顯著,同時可提高其臨床療效,且不良反應(yīng)及藥物不良反應(yīng)并不升高,值得臨床推廣應(yīng)用。

加味葶藶大棗瀉肺湯;肺結(jié)核;T淋巴細胞亞群;療效

肺結(jié)核[Pulmonary Tuberculosis(Tubercle Bacillus),TB]是由結(jié)核分支桿菌侵犯肺部引起的慢性、特異性感染性傳染病,它的主要病變表現(xiàn)為:結(jié)核結(jié)節(jié)、干酪樣壞死、空洞形成等等,臨床表現(xiàn)一般有:午后低熱、盜汗、乏力、消瘦、咳嗽、咳痰甚至咯血等。隨著生活水平的提高和科學(xué)技術(shù)水平的發(fā)達,肺結(jié)核仍然是本世紀嚴重危害人類健康的主要傳染病之一,不僅僅是全球重點關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會問題,也是我國重點監(jiān)控的主要傳染病之一[1]。該病存在諸多危害,患者不停咳嗽甚至咯血,降低患者生活質(zhì)量,和遠期預(yù)后,不僅給患者的生活和工作帶來諸多不便,而且對其家庭和社會帶來沉重經(jīng)濟負擔(dān)和精神壓力[2]。作為最常見和嚴重的傳染病之一,肺結(jié)核在我國患病率呈直線上升趨勢,已達到56%。根據(jù)我國第五次結(jié)核病統(tǒng)計學(xué)研究所在2010年進行全國的傳染病調(diào)查報道,估算我國人群中的活動性肺結(jié)核有大約298萬人,其中具有傳染力的有113萬,根據(jù)此發(fā)展趨勢預(yù)計到2025年結(jié)核病仍會是全球重大傳染病之一[3]。因此,盡快找到控制結(jié)核病發(fā)展的治療方式迫在眉睫,我們試圖找到一種療效顯著、不良反應(yīng)少的治療方式,以期達到控制傳染性,加快痰菌陰轉(zhuǎn),降低耐藥率的目的[4-7]。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2015年8月至2016年1月陜西省結(jié)核病防治院收治的90例肺結(jié)核患者,其中,男45例,女45例,年齡45～75歲,平均年齡(49.8±7.4)歲,平均住院天數(shù)7～15 d,平均(10.0±2.3)d。將90例患者隨機分成對照組和觀察組,每組45例。2組患者在性別、年齡、病程、受教育程度和肺癌分型方面的比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般情況的比較

1.2診斷標(biāo)準所有患者符合以下標(biāo)準:西醫(yī)標(biāo)準參照《臨床結(jié)核病學(xué)》中關(guān)于肺結(jié)核的診斷標(biāo)準[8]。中醫(yī)診斷參照《肺癆綜合診療學(xué)》中有關(guān)中“肺癆”的證型標(biāo)準,即癥候為:低熱、午后多發(fā),盜汗,咳嗽伴咳痰,痰量多,呈白黏痰狀,尚易咳出,胸悶,心悸,氣喘,可聽到明顯痰鳴音,食量少,胃口不佳,腹脹,乏力,注意力不集中,困乏,大便黏稠,未成形,面色枯黃,舌苔白弱,色淡,有齒印,脈滑而緩[4]。

1.3納入標(biāo)準1)均符合上述診斷并單盲原則;2)初治肺結(jié)核患者;3)符合倫理委員會準則并醫(yī)患雙方知情同意,簽署書面資料;4)無過敏史及非過敏體質(zhì)。

1.4排除標(biāo)準1)心力衰竭、呼吸衰竭、腎功能不全、肝性腦病、血液系統(tǒng)疾病等嚴重心、腦、腎、肺、肝等重要器官器質(zhì)性疾病或患有糖尿病者;2)使用過抗結(jié)核治療者;3)精神失常、錯亂或智力低下,無法溝通者;4)妊娠或者哺乳期婦女;5)已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)癥者;6)不愿配合,依從性差者。

1.5治療方法1)對照組:均采取2HRZE/4HR方案進行抗結(jié)核治療,具體用藥為異煙肼0.3 g/次,利福平0.45 g/次,吡嗪酰胺1.5 g/次,乙胺丁醇0.75 g/次,均1次/d,同時口服潑尼松30 mg/d,1周后遞減,同時給予保護胃黏膜、保肝的藥物以及支持治療。2)觀察組:在對照組治療的基礎(chǔ)上加用加味葶藶大棗瀉肺湯。組成:葶藶子15 g、大棗12 g、桃仁15 g、紅花10 g、乳香8 g、沒藥10 g、赤芍15 g、陳皮12 g、三七粉8 g。服法:2次/d,水煎,取汁100 mL,早晚分2次鼻飼。中藥湯劑由蘇州南方中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥制劑室提供。2組均10 d為1個療程,1個療程后觀察療效。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1療效判定標(biāo)準臨床痊愈即連續(xù)3個月每個月復(fù)查3次,每次均為痰菌陰性,且X線片表現(xiàn)病灶完全吸收,空洞閉合;顯效即連續(xù)3個月每個月復(fù)查3次,痰菌陽性次數(shù)不超過2次,X線片表現(xiàn)病灶顯著吸收,吸收面積超過原病灶一半以上,且空洞縮小范圍超過原空洞一半以上;有效即連續(xù)3個月每個月復(fù)查3次,痰菌陰性次數(shù)不超過4次,X線片表現(xiàn)病灶吸收面積小于原來的一半,空洞無明顯縮小,或縮小范圍小于一半;無效即不同日多次痰菌陽性超過7次,X線片可見病灶較前無改變,空洞完全未縮小。

1.6.2其他評分內(nèi)容1)臨床受益情況評估:體力狀況Kamofsky評分(KPS)[9]:提高即治療結(jié)束后較治療前評分增加≥10分者,降低就是減少10分者,穩(wěn)定即增加或減少少于10分者。治療前后體重變化增加超過1公斤分為改善、降低超過1 kg是減少和增加或降低低于1 kg即穩(wěn)定,并計算穩(wěn)定率。2)生活質(zhì)量評分(Quality of life score,QOL)[10]:在向入組患者充分解釋此調(diào)查內(nèi)容和意義的前提下,患者簽署知情同意書后,采用問卷調(diào)查法,根據(jù)患者日常生活情況如實填寫,在治療前后分別檢測并記下來。調(diào)查問卷表有體能、社會功能、認知、情緒和社會交際5大功能標(biāo)度以及勞累、疼痛、惡心及嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲不振、便秘以及腹瀉8個癥狀標(biāo)度。功能和癥狀量表原始分數(shù)分數(shù)跨度為0～100分。功能量表得分越高即患者生活質(zhì)量越好,癥狀量表則相反。5～10分差別分值表示有微小改變,10～20分差別分值表示中度改變,大于20分差別分值即具有意義的臨床改變。3)毒性反應(yīng)評價:根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的抗癌變藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準分為0～4度,通過患者的體重等一般狀況和血清生物化學(xué)檢測評價治療期間是否出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其程度。

1.6.3免疫功能綜合評價1)以免疫組化方法進行測試:總T淋巴細胞(CD3+)、輔助T淋巴細胞(CD4+)、抑制/細胞毒T淋巴細胞(CD8+)和自然殺傷(NK)細胞:應(yīng)用由北京大學(xué)醫(yī)療工程有限公司及南京醫(yī)科大學(xué)研究所提供流式細胞儀測定血漿中上述指標(biāo)的值。2)IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α含量比較:采用由江蘇生化技術(shù)研究所和南京生物技術(shù)中心提供的試劑盒,由專業(yè)研究人員嚴格按照說明書分別于2組患者抽取治療前后清晨空腹肘靜脈血15 mL,待其在室溫凝固后,大約35 min之后,以3 500 r/min速度高速離心,持續(xù)20 min,取上清液保存在-70 ℃冰箱中,采用酶聯(lián)合免疫(ELISA)雙抗夾心法檢測上述指標(biāo)含量。

2　結(jié)果

2.12組患者臨床療效比較治療后觀察組有效率86.67%,對照組有效率68.89%,2組患者臨床總有效率觀察組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.22組患者治療前后免疫功能比較2組患者治療前各免疫功能比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療15 d后,觀察組各免疫動能均較治療前稍提高,但對照組較治療前無變化,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者治療前后各免疫功能的比較±s)

2.32組患者治療前后藥物不良反應(yīng)評估和臨床受益情況分析2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),比如可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、白細胞、血小板和血紅蛋白減少等,治療過程中或治療后,若出現(xiàn)上述癥狀任何一項者均為發(fā)生不良發(fā)應(yīng),其中,對照組出現(xiàn)1例(2.22%),觀察組2例(4.44%),觀察組不良反應(yīng)與對照組比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),該藥不會增加患者用藥不良反應(yīng)。觀察組KPS和體重變化的穩(wěn)定率和改善例數(shù)明顯高于對照組(P<0.05)。見表4和表5。

表4　2組患者治療前后KPS評分的比較(n)

表5　2組患者治療前后體重變化的比較(n)

2.42組患者血清IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α含量比較2組患者治療前血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療15天后,上述指標(biāo)均較治療前下降,但觀察組下降更明顯(P<0.05)。見表6。

表6　2組患者血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平的變化

3　討論

參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準》,肺結(jié)核是屬于“肺癆”的范疇,仍然是本世紀嚴重危害人類健康的主要傳染病之一,不僅是全球重點關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會問題,也是我國重點監(jiān)控的主要傳染病之一。肺結(jié)核在我國患病率呈直線上升趨勢,其發(fā)病率高達80%。近幾年來,科學(xué)家們對肺結(jié)核治療方法進行不斷的探索。傳統(tǒng)治法常常采取化療控制結(jié)核病,然而,化療藥雖然可以達到一定的殺菌、抑菌、滅菌作用,但存在一定的不良反應(yīng),比如:免疫抑制、球后神經(jīng)麻痹、肝腎損傷、周圍神經(jīng)損傷、聽力損害等等。結(jié)核病在諸多國家和地區(qū)失控的主要原因除了缺乏對結(jié)核病流行回升的警惕性和結(jié)核病控制復(fù)雜性的深刻認識,以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、結(jié)核分支桿菌感染增多、貧困等,更重要的是多重耐藥的產(chǎn)生,因此有效控制不良反應(yīng),提高患者免疫力、降低耐藥性,顯得尤為重要[6]。盡管WHO制定和啟動特別項目以積極推行全程督導(dǎo)和短程化療策略作為國家結(jié)核病規(guī)劃的核心內(nèi)容,但耐藥性和免疫低下這一問題仍無法徹底解決。在中醫(yī)藥科學(xué)越發(fā)盛行的今天,我們發(fā)現(xiàn)加味葶藶大棗瀉湯不僅可以治療肺結(jié)核,有研究表明,其對肺結(jié)核患者免疫力的提高也大有裨益。

葶藶子味辛、苦,性大寒,歸肺、膀胱經(jīng),加味的桃仁、紅花、乳香等均有活血化瘀之功效,赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛之功,與乳香、沒藥同用,用于跌打損傷、瘀腫疼痛;三七性甘、微苦,溫,有化瘀止血,活血定痛之功效。因此,加味的藥方對免疫力提高本身就存在一定促進作用,加之肺結(jié)核病在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)屬于肺癆,瘀滯所致,該方對提高肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后的免疫力確實有一定功效。

人體血清T淋巴細胞亞群的指標(biāo)水平目前研究的最能夠直觀體現(xiàn)人體細胞免疫功能的指標(biāo),作為人體免疫系統(tǒng)最具重要地位的一大細胞群,各個T淋巴細胞亞群在正常人的體內(nèi)互相作用著,并相互監(jiān)督,維系機體免疫穩(wěn)態(tài)。其中,NK細胞是抗腫瘤的重要效應(yīng)細胞,不光是能夠直擊損傷腫瘤細胞,同時能夠通過產(chǎn)生白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子TNF-α,從而實現(xiàn)其他T淋巴細胞,如CD3+的抗腫瘤功效的加強;CD3+代表總T細胞,CD4+代表T輔助細胞(TH)即免疫輔助細胞,而CD8+代表T抑制細胞(TS)即免疫抑制細胞,因此,本研究采取上述T淋巴細胞及NK細胞和各種白介素、腫瘤壞死因子,通過治療前后其數(shù)值的比對,探討我們所用藥物對患者的免疫功能,針對性強,并且全面。

本研究對肺結(jié)核患者采用加味葶藶大棗瀉湯進行治療,其不僅僅能明顯提高治療效率,緩解臨床癥狀,同時,可明顯提高患者免疫力,且其不良反應(yīng)并無升高,成本低,服用簡便,患者較能接受,依從性高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組血漿2個免疫指標(biāo)均有升高,而細胞因子均較治療前降低,但明顯是觀察組降低幅度較對照組更明顯,然而,具體機制被認為與各種益氣復(fù)脈的中成藥復(fù)方有關(guān),具體機制仍需要進一步動物實驗和研究才能證實。本研究樣本量小,且是單中心,入組患者納入短,本研究仍存在一些不足之處,希望在進一步研究中可揚長避短。綜述所述,加味葶藶大棗瀉湯在治療肺結(jié)核患者免疫力低下方面的效果顯著,并且安全可靠,不良反應(yīng)少,價格合理,服用方便,患者易于接受,依從性良好,臨床上值得全面推廣。

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(2016-05-12收稿責(zé)任編輯：王明)

Clinical Efficacy of Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction on Tuberculosis Patients and Regulation of T-lymphocyte Subsets

Zhang Junguo1,Wang Xinhong1,Wan Yueqiang1,Wang Liping1,Sun Yan2

(1 Shaanxi Provincial Tuberculosis Control Institute，Xi′an 710100,China； 2 Shaanxi People′s Hospital，Xi′an 710068,China)

Objective:To observe the effect of the Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction in the treatment of tuberculosis，and to discuss the regulating effect of T-lymphocyte subsets.Methods:A total of 90 non-small cell lung cancer who were admitted to our department from August 2015-January 2016，was randomly divided into control group and observation group，45 cases each.The control group were given 2HRZE / 4HR anti-TB treatment，and support medicine to protect the gastric mucosa and liver for 10 days.The observation group were treated based on the Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction，100 mL per time，twice a day，by nasal feeding at morning and evening.After 10 days′ treatment，the clinical efficacy，all immune factors score，adverse reactions，clinical benefit and plasma IL-2，IL-6，IL-10 and TNF-α level changes were detected.Results:After treatment，the effective rate of observation group was 86.67%，the control group 68.89%，the difference was statistically significant(P<0.05)； Before treatment，the immune function of the two groups had no statistically significant difference(P>0.05)，after 15 days′ treatment，the immunized kinetic energy of the observation group slightly improve but the treatment did not show the result，the difference was statistically significant(P<0.05)； During the treatment，adverse reactions such as abdominal pain，diarrhea，nausea，vomiting，and reduced white blood cells，platelets，hemoglobin happened，the control group had 1 case(2.22%),but observation group 2 cases(4.44%)，the difference was not statistically significant，and the decoction would not increase side effects(P>0.05).The observation group had higher stability rate than another group in KPS and body weight changes(P<0.05)； Before treatment，the comparison of two groups in plasma IL-2，IL-6，IL-10 and TNF-α level was no different(P>0.05).But after 15 days′ treatment，the index decreased，but the observation group decreased more significantly.Conclusion:Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction can significantly improve the tuberculosis patients′ radiotherapy and chemotherapy immunity，with significant effect，and less adverse reactions and side effects，which is worth of clinical promotion.

Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction； Tuberculosis，T lymphocyte subsets； Clinical efficacy

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計劃項目(編號:2014k11-03-04-05)

張軍國(1977.07—),男,大學(xué)本科,主管中藥師,研究方向:中藥學(xué),E-mail:zhangjunguo66666@163.com

R256.17

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.020