大蒜素注射液對Ⅲ型前列腺炎疼痛的臨床療效及其前列腺液p38MAPK、COX-2的影響

張建軍　王晨宇　唐則天　南玉奎　李　鳴

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊，830001)

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大蒜素注射液對Ⅲ型前列腺炎疼痛的臨床療效及其前列腺液p38MAPK、COX-2的影響

張建軍王晨宇唐則天南玉奎李鳴

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊，830001)

目的：觀察大蒜素注射液在治療Ⅲ型前列腺炎疼痛方面的臨床療效，并借此探討該注射液對前列腺液p38MAPK、COX-2的影響。方法：選取2015年7月至2016年2月收住我科的Ⅲ型前列腺炎并以疼痛為主要表現(xiàn)的男性患者90例，隨機分成對照組和觀察組，各45例。對照組服用塞來昔布片，2片/d，1次/片，治療14 d，觀察組采用大蒜素注射液配生理鹽水靜脈推注，同樣治療14 d后觀察2組治療的臨床療效、各臨床功能評分、藥物不良反應、前列腺液p38MAPK、COX-2及血漿IL-6、TNF-α水平的變化等情況。結果：1)治療后觀察組有效率86.67%，對照組有效率68.89%，2組有效率比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2)2組患者治療前各評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后，NIH-CPSI、QOL均較治療前降低，IIEF-5均升高，但均為對照組變化更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3)不良反應中，對照組出現(xiàn)10例(33.00%)，觀察組4例(8.80%)，觀察組不良反應明顯低于對照組(P<0.05)；4)2組患者治療前前列腺液p38MAPK、COX-2及血漿IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療14 d后，上述指標均較治療前下降，但觀察組下降更明顯(P<0.05)。結論：大蒜素注射液在治療Ⅲ型前列腺炎疼痛方面有顯著的臨床效果，且不良反應較傳統(tǒng)止痛藥明顯降低，值得推廣，同時，該藥對前列腺炎性反應程度的指標也有明顯降低作用，考慮其可能是通過類似機制起作用。

大蒜素；前列腺炎痛；前列腺液；p38MAPK；COX-2；療效

慢性前列腺炎(Chronic Prostatitis，CP)系在感染或某些非感染因素作用下，前列腺發(fā)生炎性反應，出現(xiàn)一些列諸如骨盆區(qū)、會陰部疼痛、不適或排尿異常等癥狀的一種泌尿性疾病。是目前最常見、最多發(fā)的泌尿系統(tǒng)疾病之一，其病因、病理變化、臨床表現(xiàn)紛繁復雜，如：疼痛是目前慢CP患者最主要的癥狀，也是最困擾患者、影響其日常的病癥之一。有一項來自美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的報道中[1]，將其分為4種類型，其中的Ⅲ型前列腺炎無論從病理特點和臨床表現(xiàn)而言，均屬于前列腺痛，即出現(xiàn)盆腔、會陰部的明顯痛感。對于該病，既往國內(nèi)外的研究多為關于前列腺自身發(fā)病機制或者對癥治療的挖掘，而很少是關于前列腺炎相關的疼痛的神經(jīng)方面機制的探究，殊不知，目前臨床上，不僅CP發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在泌尿系統(tǒng)疾病中高達45%～55%，而且，其中，占絕大多數(shù)的為Ⅲ型前列腺炎，均表現(xiàn)為疼痛，與此同時，結合CP疼痛的慢性、持續(xù)性、難治性、易復發(fā)性及部位多變性等特點，有不少患者在其炎性反應消退后，仍有持續(xù)出現(xiàn)疼痛癥狀，這不僅給患者的個體生活質(zhì)量和工作效率帶來了明顯影響，帶來極大壓力和困擾，同時也對其家庭和社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔[2]。因此，找到合適、有效的治療方式刻不容緩。

該型CP前列腺液培養(yǎng)無發(fā)現(xiàn)細菌生長，無抗生素治療指征。針對該類疼痛，目前臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥效果不佳，因此有關前列腺炎疼痛調(diào)控的神經(jīng)病學方面的機制是目前臨床上該病的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)[3]，考慮其疼痛不僅局限于前列腺區(qū)，同時可廣泛分布或牽涉到膀胱、尿道等盆腔其他區(qū)域，且疼痛頑固、持久、反復，我們有理由猜測，CP疼痛是L5-S2脊髓段病變所致[4]。針對該機制，目前臨床上常用COX-2抑制劑，如塞來昔布口服緩解疼痛，但終究僅是對癥治療，不僅效果不明顯，且胃腸道、腎臟不良反應大，總體療效不容樂觀。近年來我們發(fā)現(xiàn)，大蒜不僅促進代謝、改善癥狀、活血化瘀，且不良反應較少，采用大蒜素注射液治療CPⅢ型疼痛，取得良好效果，現(xiàn)將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2015年7月至2016年2月收住我科的Ⅲ型前列腺炎并以疼痛為主要表現(xiàn)的男性患者90例，其中，年齡40～70歲，平均(48.9±6.2)歲，平均住院天數(shù)7～14 d，平均(8±2.6)d。將這90例患者隨機分成對照組和觀察組，各45例。2組患者在性別、年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2診斷標準所有患者符合以下標準：西醫(yī)標準符合：1)《中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2011版)》中相關標準[5]；2)患者出現(xiàn)睪丸、陰莖、會陰部、恥骨上區(qū)、腰骶部疼痛任何一種，或是出現(xiàn)小便、射精時痛感明顯(燒灼感)中任意一種；3)在入組前1個月至少疼痛持續(xù)超過5 d；4)常規(guī)白細胞(前列腺按摩液)<10個/HP且培養(yǎng)未見細菌生長；5)肛門指診觸及前列腺稍感飽滿，質(zhì)較軟，輕壓痛。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中有關中“精濁”氣滯濕熱血瘀證型標準，即癥候為：腹股溝、會陰、少腹、睪丸、陰莖、恥骨上區(qū)、腰骶部墜脹痛痛，小便不通暢，腰背酸痛無力，舌質(zhì)正常或有紫斑，舌苔稍白，脈弦緩細。

表1　2組患者一般情況比較

1.3納入標準1)均符合上述診斷；2)入組前1月內(nèi)未接受過其他治療(尤其是用M受體阻滯劑和α受體阻滯)，并在治療過程中不接受除了本研究以外的其他治療者；3)符合倫理委員會準則并醫(yī)患雙方知情同意，簽署書面資料；4)無任何中西醫(yī)藥物過敏史。

1.4排除標準[7]1)心力衰竭、呼吸衰竭、肝性腦病、腎衰竭、消化性潰瘍或出血、血液系統(tǒng)疾病等嚴重心、腦、腎、肺、肝等重要器官器質(zhì)性疾病者；2)泌尿系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)手術史患者；3)除外其他泌尿系統(tǒng)疾病者；4)泌尿系統(tǒng)感染嚴重或泌尿系結石等；5)精神失常、無法溝通者；6)伴中藥過敏史或正在服用抗抑郁藥等精神疾病藥物者。

1.5治療方法對照組：該組患者采取非甾體類抗炎藥COX-2抑制劑類藥塞來昔布片(商品名：西樂葆，由江蘇輝瑞醫(yī)和林制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H1480296)的方法，劑量0.2 g/次，2次/d，早晚餐后0.5 h各1次，溫水整片送服,不可弄碎或咀嚼，持續(xù)14 d。觀察組：予大蒜素注射液(北京大學附屬第三中醫(yī)院藥廠生產(chǎn)，批號109872342，每支5 mL，含大蒜素30 mg)1支，配入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，3次/d，三餐后0.5 h靜脈滴注，療程14 d。

1.6觀察指標

1.6.1療效判定標準參照慢性前列腺炎性反應狀指數(shù)評分(National Institutes of Health-the Chronic Prostatitis Symptom Index，NIH-CPSI)[8]的療效標準：臨床痊愈：睪丸、陰莖、會陰部、恥骨上區(qū)、腰骶部疼痛或是出現(xiàn)小便、射精時痛感明顯(燒灼感)及性功能障礙等臨床癥狀消失或幾乎不存在，前列腺按摩液中常規(guī)白細胞數(shù)目<10個/HP，NIH-CPSI評分降低超過90%；顯效：睪丸、陰莖、會陰部、恥骨上區(qū)、腰骶部疼痛或是出現(xiàn)小便、射精時痛感明顯(燒灼感)及性功能障礙等臨床癥狀基本消失，常規(guī)白細胞數(shù)目小于15個/HP，NIH-CPSI評分降低超過70%；有效：睪丸、陰莖、會陰部、恥骨上區(qū)、腰骶部疼痛或是出現(xiàn)小便、射精時痛感明顯(燒灼感)及性功能障礙等臨床癥狀有減輕，前列腺液白細胞數(shù)小于20個/HP，NIH-CPSI評分降低≥30%；無效：睪丸、陰莖、會陰部、恥骨上區(qū)、腰骶部疼痛或是出現(xiàn)小便、射精時痛感明顯(燒灼感)及性功能障礙等臨床無未見明顯好轉(zhuǎn)，前列腺液中白細胞數(shù)目較治療前無變化或甚至是增多，NIH-CPSI評分降低小于30%或無變化甚至加重。總有效率=(總?cè)藬?shù)-無效人數(shù))÷總?cè)藬?shù)×100%。

1.6.2其他評分內(nèi)容1)國際勃起功能指數(shù)評分(International Index for Erectile Function-5,IIEF-5)評估勃起功能情況[9]：<23分診斷為勃起功能障礙(Erectile Dysfunction，ED)，其中12～22分為輕度ED，7-12分為中度ED，4～6分為重度ED。2)生活質(zhì)量評分(Quality of life Score，QOL)[10]：在向入組患者充分解釋此調(diào)查內(nèi)容和意義的前提下，患者簽署知情同意書后，采用問卷調(diào)查法，根據(jù)患者日常生活情況如實填寫，在治療前后分別檢測并記下來。調(diào)查問卷表有體能、社會功能、認知、情緒和社會交際5大功能標度，和疲勞、疼痛、惡心及嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲不振、便秘以及腹瀉8個癥狀標度。功能和癥狀量表原始分數(shù)分數(shù)跨度為0～100分。功能量表得分越高即患者生命質(zhì)量越好，癥狀量表則相反。5～10分差別分值表示有微小改變，10～20分差別分值表示中度改變，大于20分差別分值即具有意義的臨床改變。

1.6.3p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、胞環(huán)氧化酶2(COX-2)炎性反應因子白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)1)p38MAPK、COX-2：應用由廣州高科生物工程有限公司及蘇州醫(yī)林生物工程研究所提供儀器進行前列腺液p38MAPK水平檢測及對COX-2免疫組化染色，計算中度倍數(shù)視野下其陽性細胞數(shù)及陽性率(胞質(zhì)DAB著土黃色的陽性細胞，總細胞數(shù)X100%)[11]。2)IL-6、TNF-α：采用由江蘇生化技術研究所和南京生物技術中心提供的試劑盒，由專業(yè)研究人員嚴格按照說明書分別于2組患者清晨空腹時抽取治療前后肘靜脈血8 mL，在室溫自然凝固，大約40 min之后，離心速度為3 500 r/min，持續(xù)15 min，取上清液保存在-80 ℃冰箱中，采用酶聯(lián)合免疫(ELISA)雙抗夾心法檢測IL-6、TNF-α含量[12]。

2　結果

2.12組患者臨床療效比較治療后觀察組有效率86.67%，對照組有效率68.89%，2組患者臨床總有效率比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組。見表2。

表2　2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.22組患者治療前后各功能評分比較2組患者治療前各評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療2周后，NIH-CPSI、QOL均較治療前降低，但對照組降低更明顯，IIEF-5均升高，對照組升高的更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者治療前后各評分比較±s)

2.32組患者不良反應比較2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應，比如可表現(xiàn)為便秘、消化不良、腹瀉、惡心、嘔吐、口渴、視物模糊等[13]，治療過程中或治療后，若出現(xiàn)上述癥狀任何一項者均為發(fā)生不良發(fā)應，其中，對照組出現(xiàn)10例(33.00%)，觀察組4例(8.80%)，觀察組不良反應明顯低于對照組(P<0.05)。

表5　2組患者血漿IL-6及MMP-9水平的變化

2.42組患者前列腺液p38MAPK、COX-2及血漿IL-6、TNF-α水平的變化2組患者治療前前列腺液p38MAPK、COX-2及血漿IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療14 d后，上述指標均較治療前下降，但觀察組下降更明顯(P<0.05)。見表5。

3　討論

前列腺炎作為成年男性的常見病、多發(fā)病之一，發(fā)病率極高[14]。約有一半以上的男子在一生中的某個特定時期會因感染或非感染因素受到前列腺炎的困擾。而前列腺炎最突出、最常見、最難忍的癥狀即是前列腺疼痛，不僅引起盆腔部位，如會陰、陰莖、睪丸、前列腺等疼痛，而且引起排尿困難、排尿疼痛、勃起疼痛等一系不適，給患者的工作、生活帶來嚴重影響和不便。Ⅲ型前列腺炎作為前列腺炎中最常見的類型，約占慢性前列腺炎的85%以上[15]。雖然其發(fā)病機制目前還不十分明確，但唯一可以肯定的是其屬于非感染性前列腺炎，以疼痛為首要表現(xiàn)，前列腺液中細菌培養(yǎng)一般是陰性，因此，該型前列腺炎對抗生素及其不敏感，屬于頑固性、難治性前列腺炎。面對如此迫切、嚴峻的現(xiàn)狀，諸多研究致力于探討更好的治療方案，期望尋求一種療效好，同時安全性高的治療方式。

中醫(yī)學認為前列腺炎痛屬于“精濁”的范疇，肝經(jīng)主前列腺，同時又與腎關系密切，屬于“奇恒之腑”，既然隱秘又因其液體外排而顯“泄”，對男子排尿和射精有所影響[16]。而Ⅲ型前列腺炎又以疼痛為主要癥狀，并且這個疼痛多呈廣泛分布、慢性起病，偶突發(fā)突止，疼痛時間長短不一，屬于氣滯疼痛的范疇。中醫(yī)學究其根本，有以下幾種可能的影響因素：久坐車或者椅子、騎跨傷、情志不通、性欲不能得到滿足、肝陽上亢、體內(nèi)濕熱等原因所致氣血瘀滯、血行不通。不通則痛，因此本病的治療應以活血祛瘀、行氣止痛為首選。大蒜味辛，性溫，其功效為：通經(jīng)活絡、通暢滯氣、達五臟、通諸竅、化瘀活血、去風邪等。古書也有記載其榨汁飲用，可治療下痛，故本研究應用大蒜素注射液治療[17]。

已有研究證實，L5～S2脊髓段神經(jīng)膠質(zhì)細胞參與前列腺疼痛調(diào)節(jié)機制。而p38MAPK、COX-2在哺乳動物應激與炎性反應激活中至關重要，不僅參與了細胞的生長發(fā)育及細胞間功能一致性等多種正常過程，并與炎性反應尤其是前列腺炎性反應的調(diào)控密不可分，因此，本研究選取前列腺液的上述兩者指標來評價藥物療效。另外，已有研究表明，IL-6、TNF-α作為前列腺炎痛機制中的重要代表性下游炎性反應因子，其水平升高可提示氧化激活，炎性反應銘心啊，有可能導致CP的發(fā)生[19]。此外，目前研究顯示NIH—CPSI在評價前列腺炎痛時時，不僅全面、高效、安全，其臨床意義明確，易于操作和執(zhí)行，為我們臨床診療和評估預后提供一個很重要的有參考價值的數(shù)值。故本研究主要采用NIH—CPSI評分作為療效評價標準。我們于2015年7月至2016年2月期間對收住我科前列腺炎疼痛患者采用大蒜素注射液治療后表明，其不僅僅能明顯提高治療效率，緩解臨床癥狀，同時，可降低治療過程中的藥物不良反應發(fā)生率，且成本低、易于操作，患者較能接受，依從性高。本研究結果發(fā)現(xiàn)，2組血漿2個炎性反應指標均較治療前降低，但明顯是觀察組降低幅度較對照組更明顯，考慮該藥作用機制很可能通過抑制炎性反應因子釋放，減輕炎性反應作用，緩解癥狀，但這僅僅是猜測，具體機制需要進一步動物實驗和研究才能證實[20]。本研究樣本量尚小、選擇納入的時間不夠長，希望在下一個研究中揚長避短。綜述所述，大蒜素注射液對Ⅲ型前列腺炎疼痛患者不急效果顯著，并且安全可靠，不良反應少，價格合理，操作方便，患者易于接受，配合度良好，值得臨床推廣。

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(2016-04-12收稿責任編輯：張文婷)

Clinical Efficacy of Garlicin Injection on Ⅲ Prostatitis Pain and Change of Prostatic Fluid p38MAPK and COX-2

Zhang Jianjun,Wang Chenyu,Tang Zetian,Nan Yukui,Li Ming

(Uropoiesis Surgical Department, Xinjiang Uygur Autonomous Region People′s Hospital, Urumqi 830001, China)

Objective: To observe the effect of the Garlicin injection in the treatment of Ⅲ prostatitis pain, and to discuss the change of prostatic fluid p38MAPK, COX-2. Methods: Total 90 patients with Ⅲ prostatitis pain were admitted to our department from July 2015 to February 2016, and then randomly divided into control group and observation group, with 45 cases in each group. Control group was given Celecoxib tablets, 2 / day, 1/piece, for 14 days, the observation group were injected by Garlicin with normal saline bolus, the clinical efficacy of the treatment, all clinical score, adverse drug reactions were observed 14 days after treatment, as well as other changes in p38MAPK, COX-2, IL-6, TNF-α. Results: 1) The effective rate of the observation group after treatment was 86.67%, significantly higher than the control group′s 68.89% (P<0.05)；2) Each score in two groups had no significant difference before treatment (P>0.05), but after treatment, the NIH-CPSI, QOL decreased IIEF-5 increased in both two groups, but the changes were more obvious in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05); 3) As for the adverse reactions, the control group had 10 cases (33.00%) but observed 4 cases (8.80%) , which was significantly higher than the observation group (P<0 .05); 4)Before treatment, the differences on prostatic fluid p38MAPK, COX-2 and plasma IL-6, TNF-α level were not statistically significant (P>0.05). But 14 days after treatment, the index decreased in both two groups, but the observation group decreased more significantly (P<0.05). Conclusion: The Garlicin injection can achieve significant clinical efficacy, with less adverse reactions than conventional treatment, which is worthy to be promoted in clinical practice. Meanwhile, the drug may work on the level of p38MAPK、COX-2、IL-6、TNF-α by reducing inflammation factors.

Garlicin; Prostatitis pain; Prostatic fluid; p38MAPK; COX-2; Curative effect

新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生廳適宜衛(wèi)生技術推廣項目(編號：WST20110972)

張建軍(1973.07—)，男，本科學歷，副主任醫(yī)師，研究方向：泌尿、生殖系腫瘤，E-mail：doctor676@163.com

R285.6

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.041