龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎的系統(tǒng)評價

于　瑩　張　功　黃海量　呂　征　仇大偉　韓　濤　湯繼芹

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南，250355)

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龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎的系統(tǒng)評價

于瑩張功黃海量呂征仇大偉韓濤湯繼芹

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南，250355)

目的：系統(tǒng)評價龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎的臨床療效與安全性。方法：通過檢索CNKI、Wan Fang Data、VIP等國內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫自建庫至2015年5月，明確公開發(fā)表使用龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎的隨機或半隨機的臨床對照試驗的文獻，將符合納入標準的研究通過系統(tǒng)RevMan5.3統(tǒng)計學(xué)軟件進行方法學(xué)質(zhì)量評價、Meta-分析、漏斗圖分析、異質(zhì)性檢驗等分析方法統(tǒng)計數(shù)據(jù)。結(jié)果：12項符合納入標準的研究，Meta-分析的結(jié)果顯示,總有效率合并相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(CI值)為1.25(1.14,1.37)；療程比較的RR(95%CI)值顯示為1.74[1.37,2.21]；治療時間比較的MD(95%CI)值為-2.61(-3.45,-1.77)。結(jié)論：龍膽瀉肝湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療用于治療單純皰疹性角膜炎與單純使用基礎(chǔ)治療相對比，具有較好的臨床療效性，且在癥狀改善、治療后復(fù)發(fā)例數(shù)的減少以及縮短治病療程周期等方面都具有顯著優(yōu)勢，但由于所納入的研究方法學(xué)的質(zhì)量偏低，發(fā)生偏倚性較高，因此降低了該系統(tǒng)評價的安全可靠性，故需要更為合理的高質(zhì)量臨床試驗方法來進行驗證。

龍膽瀉肝湯；單純皰疹性角膜炎；系統(tǒng)評價

單純皰疹性角膜炎主要是由于水痘帶狀皰疹病毒感染所導(dǎo)致的疾病，此病毒主要是感染于機體三叉神經(jīng)的第一支節(jié)或是三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)，當機體抵抗力下降時病毒隨即被激活而不斷繁殖致使疾病的發(fā)生，而主要并發(fā)癥則表現(xiàn)為機體的眼瞼帶狀皰疹，同時鼻睫神經(jīng)也會受牽連，進而使鼻翼周邊出現(xiàn)皰疹，且本病具有發(fā)病急、病程長、治愈難的特點，因而不僅嚴重影響患者的視力，另一方面也為患者帶來莫大病痛[1]。然而就皰疹性角膜炎的發(fā)病機制進行治療時，西醫(yī)常偏向于抗菌、消炎、止痛、調(diào)節(jié)免疫等藥物來緩解疾病的表面征象，而并未從疾病根本出發(fā)來克制，因此療效尚低且在后期治療階段較易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此在現(xiàn)臨床階段而言，多采取疏肝解郁、瀉火除濕、疏風(fēng)清熱的中醫(yī)特色療法[2]，即臨床中常多選用龍膽瀉肝湯這一古方，其不僅可以直達發(fā)病灶的作用靶點，還有利于提升臨床治愈率和療效率。而就目前現(xiàn)代臨床中也有較多針對此方的臨床分析及隨機對照試驗的文獻研究，但還未有運用此方進行治療皰疹性角膜炎的系統(tǒng)評價，而本研究則旨在通過選用龍膽瀉肝湯治療皰疹性角膜炎的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，從而可以更明確此方臨床的安全可靠性。

1　資料與方法

1.1文獻檢索依據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊的標準，所需要檢索的數(shù)據(jù)庫包括有中文期刊全文數(shù)據(jù)庫網(wǎng)(CNKI，1994年1月至2015年5月)、中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1994年1月至2015年5月)、萬方科技信息數(shù)據(jù)庫(1990年1月至2015年5月)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP，1989年1月至2015年5月)；檢索的主要關(guān)鍵詞為“龍膽瀉肝湯”“單純皰疹性角膜炎”；通過計算機檢索及手工檢索學(xué)術(shù)性會議論文集相結(jié)合的方法進行，并在臨床試驗報道或是文獻綜述中查閱相關(guān)聯(lián)的文獻。

1.2文獻納入標準

1.2.1研究類型臨床隨機對照試驗(RCT)。文種限中文且不限制是否采用的單盲還是雙盲方法。

1.2.2研究對象明確診斷是臨床隨機對照試驗的研究方案、病例對照的研究方案。隨機對照試驗的研究方案中含有明確的“隨機”或“隨機分組”等字樣；也或含有計算機隨機排序、隨機抽簽、隨機數(shù)字表等方法的分組者。

1.2.3干預(yù)措施具有明確診斷標準、療效判定標準，試驗組以龍膽瀉肝湯作為治療用藥，隨癥加減用藥不超過3味，可單獨使用也可以與基礎(chǔ)治療用藥聯(lián)合使用；而試驗組采用龍膽瀉肝湯加基礎(chǔ)用藥作為干預(yù)措施時，對照組則也必須采用與試驗組相同的基礎(chǔ)治療用藥，也可加其他西醫(yī)抗病毒的藥物治療。

1.2.4質(zhì)量評價標準納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer Handbook 4.2.2的4條標準進行評價，包括采用隨機法是否正確；是否采用分配隱藏；是否采用盲法；數(shù)據(jù)是否完整；是否有選擇性報道結(jié)果；是否有數(shù)據(jù)偏倚性等。

1.3文獻排除標準凡非隨機對照試驗、動物的實驗研究、試驗組與對照組都采用龍膽瀉肝湯(丸)治療、或是龍膽瀉肝湯作為輔助用藥而非主要研究對象用藥、中西用藥處方不完全公開的文獻、個案病例的經(jīng)驗總結(jié)、文獻綜述類的排除。

1.4診斷標準參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷療效標準》診斷發(fā)病前多有誘因，最常見于上感及勞累感；癥狀多為畏光、流淚、眼痛、異物感等刺激癥狀；體征則為球結(jié)膜充血并伴有視物模糊、角膜知覺遲鈍或消失，或角膜星點翳障或聚集或連綴成片形如樹枝或地圖狀、抱輪紅赤，且角膜熒光素染色呈現(xiàn)陽性等[3]。

1.5資料提取文獻篩選由2位研究者獨立進行，并按照預(yù)先設(shè)定的表格進行數(shù)據(jù)提取，然后進行交叉核對，若出現(xiàn)意見分歧，則再進行明確討論。資料提取內(nèi)容包含：1)納入文獻的基本信息(含第一作者、發(fā)表年份、見刊時間、研究題目、發(fā)表雜志)；2)文獻中試驗組與對照組的基本情況(含病例數(shù)、性別、年齡、療程、用藥情況)；3)納入文獻的研究類型及質(zhì)量評價信息(含所用隨機法、盲法、偏倚來源等)；4)結(jié)局指標。根據(jù)Cochrane循證系統(tǒng)評價使用手冊5.3版推薦的質(zhì)量評價工具對所納入文獻進行方法學(xué)的質(zhì)量評估。

1.6統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用相對危險度(Relative risk，RR),計量資料采用均數(shù)差(Mean difference,MD),兩者均為計算95%可信區(qū)間(Confidence intervals，CI)。根據(jù)所出現(xiàn)異質(zhì)性因素進行亞組分析并采用χ2檢驗進行研究。若亞組內(nèi)各研究具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P≥0.1,I2≤50%)時，則運用固定效應(yīng)模式進行Meta分析；反之則首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，在沒有明顯臨床異質(zhì)性的情況下采用隨機效應(yīng)模式進行Meta分析；[4]若所提供的臨床試驗數(shù)據(jù)無法進行Meta分析時，則對其進行描述性分析。[5]若采用敏感性分析對Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定，則采用倒漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。[6]

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果首次檢索文獻58篇，經(jīng)過逐層篩選最終納入12個符合標準的臨床隨機對照的研究[7-18],文獻篩選流程及結(jié)果。見圖1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2納入研究表將最終所篩選出的12個研究對象基本特征列表(表1)；方法學(xué)質(zhì)量評價列表。見表2。

表1　納入研究特征表

注：1)常規(guī)治療用藥包括：抗病毒滴眼液點眼(阿昔洛韋滴眼液日6次點眼、1%無環(huán)鳥苷滴眼液日6次點眼等)；抗病毒藥物口服(阿昔洛韋)；抗生素滴眼液點眼(0.3%氧氟沙星滴眼液日6次點眼)；若有虹膜炎性反應(yīng)者則用使用每日一次的1%阿托品散瞳、每日三次的0.025%地塞米松滴眼液。2)結(jié)局指標說明：①臨床總有效率比較；②療程比較；③治療時間比較。

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3倒漏斗圖依據(jù)臨床療效的總有效率進行比較并且制作倒漏斗圖，圖形明顯呈現(xiàn)左右不對稱性，因此提示存在偏倚性的概率較大(圖2示)。

圖2　龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎總有效率比較的RR漏斗圖

2.4總有效率的Meta分析比較將最終篩選出納入的12項[7-18]臨床研究的試驗組與對照組的總有效率(有效、顯效或痊愈)、無效等作為最終療效指標進行Meta分析比較，結(jié)果顯示RR(95%CI)值顯示為1.25(1.14,1.37)；P<0.00001，采用隨機效應(yīng)模式分析，并且圖表顯示治療組的總有效率明顯優(yōu)于對照組，因此揭示使用龍膽瀉肝湯在治療單純皰疹性角膜炎具有較好的優(yōu)勢性。見表3。

表3　龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎總有效率比較的Meta-分析結(jié)果(不分亞組)

注：異質(zhì)性檢驗：Chi2=8.72, df=11(P=0.65);I2=0%;合并效應(yīng)量檢驗：Z=4.63(P<0.00001)。

2.5等療程所治愈例數(shù)的比較3項試驗[12,14,18]分別用同等治病療程對所能治愈例數(shù)進行分析比較，通過Meta-分析統(tǒng)計結(jié)果顯示：RR(95%CI)值為1.74[1.37,2.21]；P<0.00001，則采用隨機效應(yīng)模式分析，且圖表顯示出在治療療程等同的情況下，試驗組治愈的例數(shù)要明顯高于對照組，因此顯示出使用龍膽瀉肝湯治愈單純皰疹性角膜炎所使用的療程短并且見效快的優(yōu)勢性。見表4。

表4　龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎的等療程治愈例數(shù)比較結(jié)果

注：異質(zhì)性檢驗：Chi2=1.61, df=2(P=0.45);I2=0%；合并效應(yīng)量檢驗：Z=4.54(P<0.00001)。

2.6治愈時間的比較2項試驗[7,17]分別來比較治愈時間，得出Meta分析結(jié)果：MD(95%CI)=-2.61(-3.45,-1.77),P=0.05；采用隨機效應(yīng)模式，結(jié)果顯示與對照組用藥治療的時間相比，使用龍膽瀉肝湯治愈單純皰疹性角膜炎的治愈時間明顯縮短。見表5。

表5　龍膽瀉肝湯治療單純皰疹性角膜炎治愈時間的比較結(jié)果

注：異質(zhì)性檢驗：Chi2=4.89, df=1(P=0.03)；I2=80%；合并效應(yīng)量檢驗：Z=6.09(P=0.05)。

3　討論

12項試驗研究皆通過Meta分析得出總有效率數(shù)值，結(jié)果顯示具有統(tǒng)計學(xué)意義，并且合并相對危險度RR(95%CI)數(shù)值也具有一定的穩(wěn)定性和可靠性，從而揭示了使用龍膽瀉肝湯來治療單純皰疹性角膜炎要比單純的西醫(yī)基礎(chǔ)治療用藥具有更好的臨床療效性與優(yōu)勢性，同時也能有效減輕患者病痛及有效改善疾病癥狀，還能有效降低西醫(yī)的常用藥物所帶來的復(fù)發(fā)概率，并且使用龍膽瀉肝湯在治愈單純皰疹性角膜炎患者時，所用療程要明顯短于西醫(yī)的用藥療程，因此從長遠的角度去研究，則會發(fā)現(xiàn)龍膽瀉肝湯具有療效好、恢復(fù)快、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少的臨床優(yōu)勢。

龍膽瀉肝湯出于清代汪昂醫(yī)家所著的《醫(yī)方集解》一書，此方主攻治療肝膽實火、濕熱等病癥，其顯著的“上下”并治方法則可達到治病事半功倍之效，而全方使用大苦大寒的龍膽草，既可清肝火又可祛除肝膽濕熱之邪，而皰疹性角膜炎則多為肝膽濕熱熏蒸攻于眼，而此不僅兩擅其功，還直切致病根源；再加之黃芩、梔子輔助之力，則使得濕熱火邪有所利導(dǎo)滲泄；但祛邪大多都會損傷機體正氣，因此本方則充分顯示出了中醫(yī)整體辨證思路貫穿于整個治病的全過程，再加之當歸、生地黃，使其瀉中有補、利中有滋、降中寓升的治病特色才是最終優(yōu)勝于西醫(yī)的關(guān)鍵所在[19]。因此龍膽瀉肝湯在臨床中主適用于單純皰疹性角膜炎，其不僅在治病過程中直切病機，還能夠疏散外邪之余不忘顧護機體正氣之本，只有這樣才能更有效助藥攻邪之力。

由于本次所作系統(tǒng)評價存在樣本含量低、隨機對照的均衡性差、后期的跟訪所出現(xiàn)的復(fù)發(fā)病例及不良反應(yīng)的追蹤調(diào)研也不是很完善、所納入文獻研究的方法學(xué)質(zhì)量評價偏低等諸多潛在不良因素都會最終導(dǎo)致評價質(zhì)量的下降；并且此次研究所納入的文獻均為國內(nèi)的中文隨機對照試驗研究，再加之圖2的漏斗圖所示，可以清晰看到所納入的文獻呈現(xiàn)較明顯的偏態(tài)性分布，因此肯定存在有選擇性偏倚的可能，故在傳統(tǒng)中醫(yī)臨床研究文獻中，應(yīng)提供以大樣本、多中心、高質(zhì)量的試驗研究，從而能夠擁有更加強有力的證據(jù)來支撐論點[20]。

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(2015-09-18收稿責(zé)任編輯：張文婷)

Systematic Review of Longdan Xiegan Decoction in Treating Herpes Simplex Zoster

Yu Ying, Zhang Gong, Huang HaiLiang, Lyu Zheng, Chou Dawei, Han Tao,Tang Jiqin

(Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China)

Objective:To systematically review the clinical efficacy and security of Longdan Xiegan decoction for herpes simplex keratitis.Methods:Retrieve the CNKI, Wan Fang Data and VIP database from foundation point to May, 2015 about Longdan Xiegan decoction in treating herpes simplex keratitis of randomized or semi-randomized controlled trials. Eligible studies were included, then the methodological quality of inclusive trails was assessed by Meta-analysis, funnel plot analysis, and heterogeneity test were adopted to analyze data by RevMan5.3 software.Results:A total of 12 trials of Meta analysis showed that the total efficiency value RR and 95% confidence interval value were1.25(1.14,1.37), course compared value RR and 95% confidence interval value were 1.74[1.37, 2.21], compare of therapy time value were MD(95%CI)=-2.61(-3.45,-1.77).Conclusion:Compare Longdan Xiegan decoction and basic therapy with western medicine in treating herpes simplex keratitis, herbal medicine have the high curative effect, can improve the symptoms and signs, reduce recurrence cases and shorten cure time. It has obvious advantages, but the low quality of clinical research and happen partiality would influence reliability of the systematic review conclusion.

Longdan Xiegan decoction； Herpes Zoster； Systematic review

山東省高等學(xué)校中醫(yī)藥抗病毒協(xié)同創(chuàng)新中心(編號：XTCX2014A-02)

于瑩(1991.01—)，女，山東中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，研究方向：從事方劑臨床應(yīng)用及療效客觀化研究，E-mail:13969179693@163.com

湯繼芹(1962.03—)，女，碩士，副教授，研究方向：從事康復(fù)醫(yī)學(xué)與方劑學(xué)研究，E-mail:tjq0312@163.com

R772.21；R752.1+1

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.067