制藥企業新項目實施中計量校準探討

劉 煒

制藥企業新項目實施中計量校準探討

劉 煒①

目的：為確保制藥企業的計量校準工作符合“藥品生產質量管理規范”要求，針對制藥企業新項目實施過程中的計量校準工作中的重點問題進行探討。方法：從計量校準工作過程中分解出計量信息收集、完善計量信息、測量設備的操作范圍與最大允許誤差確定、校準間隔的確定、測量設備的分類管理以及內控校準規程制定6個關鍵問題進行分析，并給出實用的解決方法。結果：確保了企業計量校準過程可控、結果準確可靠及數據可追溯。結論：制藥企業新項目實施時，計量校準工作關鍵問題需利用好這些解決方法，可為日后的計量校準工作打下良好的基礎，保證計量校準工作符合“藥品生產質量管理規范”要求。

計量校準；良好生產規范；最大允許誤差；校準間隔；內控校準規程

［First-author’s address］ Metrology Lab， Beijing Tiantan Biological Products Co.， Ltd， Beijing 100000， China.

計量校準工作如何做才能更好地符合“藥品生產質量管理規范”即藥品新版良好生產規范（good manufacturing practice，GMP）的要求，是目前制藥企業計量工作者的新課題。尤其是當新項目實施時，為了確保符合GMP要求，計量校準工作開展之初應打下良好的基礎十分重要。為此，針對制藥企業新項目實施時計量校準的重點問題進行探討。

1 建立暢通的計量信息收集渠道

當實施新項目時有大量的計量工作需在短時間內完成，其中最基礎的工作是需要收集新進測量設備的信息以建立計量數據庫。通常一個復雜的系統設備包含大量的儀器、儀表、傳感器、監視和記錄裝置等測量設備，若等到系統設備進入場地后再由計量人員到現場采集信息，不僅費時費力，還將延誤進度，易出現錯誤及疏漏。因此，需建立暢通的計量信息收集渠道。

（1）計量信息流程。系統設備的供應商提供設備清單、部件清單給項目部→由項目部在接收設備后登記其所在位置、并編制設備號→將信息轉給驗證人員→由驗證人員組織進行系統影響評估和部件關鍵性評估→驗證人員將完成關鍵性評估的部件清單轉給計量人員→計量人員得到測量設備的信息后建立計量數據庫→最終做出校準計劃。

（2）確保計量信息收集渠道暢通。除每個信息處理部門嚴格履行其職責，確保轉給下一環節部門的信息正確與完整外，計量人員從中的協調作用非常重要。計量人員要從開始應積極參與到設備引進的各個環節中。①計量人員應對設備的使用部門進行培訓，在設備的用戶需求說明書（user requirements statements，URS）要詳細明確計量信息要求，與供應商簽訂合同或協議的時候就要求其在設備清單、部件清單中以完整統一的格式提供所需計量信息；②要求項目部除了完成其信息錄入外還要收集各種計量校準所需的技術資料；③計量人員應參與系統影響評估和部件關鍵性評估，可在此過程中了解測量設備用途、工藝要求，同時為評估提供計量專業意見，為測量設備的分類管理提供基礎。

2 完善計量數據庫所需關鍵信息

對于制藥企業而言，建立計量數據庫需要的信息是：①測量設備的名稱、出廠編號、規格型號、制造商、測量范圍、分辨力或分度值、準確度等級、實際操作范圍以及最大允許誤差，這些是進行校準的必要信息；②測量設備的所在位置信息需要收集［1］。對于在線測量設備，需要知道其所處系統設備的名稱和位置，還要收集該測量設備的工藝管道儀表流程圖（piping instrument diagram，PID）中的編號，同時計量人員要賦予其唯一的計量校準編號，通過這些信息可定位測量設備的位置。

位置信息重要性在于：①一個復雜的系統設備內，會有數十臺甚至數百臺儀器、儀表及傳感器等測量設備，計量人員按照工藝PID進行校準時根據位置信息很容易定位；②對測量設備校準后的確認是將測試結果與測量設備預期使用的計量要求進行比較確認，測量設備的位置決定使用的計量要求，即使同型號測量設備，往往因位置不同，致使操作范圍、最大允許誤差等計量要求也不同，不得隨意替換；③測量設備計量特性與其參與生產的產品質量相關聯的，當計量人員做校準計劃以及年度質量回顧時，需要知道與產品相關的測量設備有哪些，確保計量數據與產品質量聯系的可追溯性，在數據庫中應有一項：“用途”，是對測量設備的用途簡短描述［2］；④除了位置信息，當測量設備列入校準計劃中后，數據庫還應包括分類管理類別、校準時采用的標準操作規程（standard operation procedures，SOP）編號、校準人、審核人、校準日期、下次校準日期、校準間隔以及校準結果。在實際工作中根據實際需要，還可包括其他更詳細的信息，故完善的計量數據庫是確保工作質量的基礎。

3 測量設備操作范圍與最大允許誤差確定

操作范圍與最大允許誤差是對測量設備的最關鍵計量要求，是計量校準后確認是否合格的依據。如果測量設備的校準方法是參考國家計量檢定規程制定，則操作范圍和最大允許誤差可參考其確定。需要注意的是，由于對校準測試數據與最大允許誤差的比較是要確認測量設備的計量性能是否滿足“預期使用要求”，因此最大允許誤差可參考檢定規程中“使用中檢驗的最大允許誤差”要求確定，測量設備的計量要求也可從產品或設備的規定要求導出［3-4］。測量設備的使用者往往難以直接對計量要求做出規定，但熟悉工藝要求或被測產品的公差要求。這時，測量設備的操作范圍和最大允許誤差就可以從產品或工藝的規定要求導出。在我國，要求配備的測量設備的準確度比為1/3～1/10，即測量設備本身的最大允許誤差應控制在被檢測產品公差或工藝過程測量界限的1/3～1/10范圍內，一些大型中外合資企業則要求準確度比應≤1/4［5］。根據使用環境、人員影響及測量方法帶來的誤差影響等因素進行評估，然后確定其操作范圍和最大允許誤差［7］。對有些不能直接從產品或工藝要求導出計量要求的測量設備，則需通過分析設備的工程原理，結合工藝過程知識與計量知識來確定，這對確定和規定測量設備計量要求的人員素質要求較高，因此往往需要質量、工程、生產及計量多部門派出有經驗的人員共同分析評估確定。此外，由于設備的制造商最了解所生產的設備，也可通過設備的制造商來獲得測量設備的操作范圍和最大允許誤差要求，并要求其說明所符合的標準可追溯到國家或國際的相關標準，并需要與設備制造商在協議或合同中規定出來。最后將評估后并確定了的測量設備操作范圍與最大允許誤差記錄在文件中，并經審核批準后存檔。

4 測量設備校準間隔的確定

（1）測量設備的校準間隔應以月為單位，可參考相應的國家計量檢定規程確定［8］。除此之外，還可按照測量設備的可靠性和所在系統的重要程度并參考以下建議（排在前的優先）確定［9］：①根據同種測量設備的校準歷史并結合其預期用途進行評估；②參考校準系統內類似的測量設備；③參考該設備的工程技術文檔；④參考制造商的建議。如果以上信息都不可用，則最初的校準間隔≤6個月。

（2）新的測量設備經出廠校準后，由于總體項目所用時間超過了該測量設備的校準間隔，而此測量設備一直未曾使用，則可以適當的延長完整的校準間隔，這種許可應該在制造商提供的校準證書中加以說明，并在文件中加以規定。在此需要注意的是與檢定規程規定的檢定周期不同，校準允許校準間隔有一定偏差。這是符合實際情況的，因為在實際工作中由于設備需要連續生產，中斷生產會造成較大損失，因此校準可能需適當延期進行。一般當校準間隔為3個月時，偏差可定為±4 d；校準間隔為6個月時，偏差±7 d；校準間隔為12個月時，偏差±15 d［10］。校準間隔的允許偏差范圍要進行評估，形成文件審核批準。

5 測量設備的分類管理

（1）對測量設備的分類管理可沿用傳統計量定升級使用的“A，B，C”分類管理［11］。在系統影響評估與部件關鍵性評估的基礎上來確定測量設備的分類，屬于法規規定的強制檢定設備要按檢定周期送法定計量機構進行強制檢定，嚴格執行計量檢定規程。對于非強制檢定的測量設備公司內部可自行編制內控校準方法，按規定的校準間隔執行校準，校準方法和校準間隔需經審核批準形成文件。但需要注意將所有測量設備列入到校準計劃中，包括非關鍵的指示參照類測量設備以及無需校準設備。當測量設備投入使用后，有可能由于以往認識不足而出現評估偏差，需要變更測量設備的管理類別，如果使用前未列入校準計劃，將會造成追溯困難。測量設備管理類別的變更按批準的變更程序進行。

（2）在文件中應規定使用不同的校準標簽標明不同類別的測量設備。按周期檢定或校準的測量設備校準后確認合格則貼上綠色校準合格標簽，非關鍵的指示參照類測量設備以及無需校準設備要用不同顏色的校準標簽區別并注明“僅供參考”。對于由于條件所限或其他原因無法按照規定程序進行完整校準的個別測量設備，該設備應當處于使用受限狀態，在設備上貼上紅綠顏色間隔的“限用”標簽，并寫明該設備的限制條件。對于確認不合格的測量設備以及其他原因要禁止使用的設備，貼紅色“禁止使用”標簽［12］。

6 內部控制校準規程的制定

（1）內部控制校準規程首先可參考國家計量檢定規程和校準規范制定。需要注意校準和檢定的目的、性質及適用對象不同：①校準的目的是對照計量標準，評定測量設備的示值誤差，確保測量設備計量性能滿足規定的使用要求；②檢定的目的則是對測量設備進行強制性全面評定，確保測量設備符合法規要求；③校準不具有強制性，檢定屬于法制計量管理范疇具有強制性；④校準的對象是屬于非強制檢定的測量設備，檢定的對象是強制檢定的測量設備［13］。因此，制定企業內部控制校準規程時無需完全照搬檢定規程。校準規程也可參考測量設備的使用說明書或操作手冊以及其他工程技術文件等制定。如有條件，則最好要求供應商提供全面的校準指南。除非由于標準器或其他必要環境條件限制，校準最好在測量設備正常工作條件進行。因此，校準測量設備時最好是在位校準，要避免將測量設備從系統上拆下來校準，盡量進行在線校準［14］?，F場在線校準還能避免同型號測量設備的誤替換發生，這是在規程中制定校準方法時需要注意的。

（2）在規程中規定校準測試范圍應涵蓋測量設備操作范圍。測試點可按實際需要選取，如無特殊點則可在校準測試范圍內均勻分布選取。如果只做單點校準，對該特定的測試點測量至少3次，每隔3～5 min讀數一次。

（3）對測量設備做調整前必須進行一次測試。許多測量設備帶有“校準”功能，在使用參考標準時將測量設備調整到最佳狀態，有些測量設備的說明書將該功能命名為“校正”、“標定”等調整功能。如不進行測試，直接執行該功能，則會使得自上次校準到調整前該測量設備的實際計量狀態數據遺失，造成數據的不可追溯。如進行調整，在校準記錄中應記錄調整前與調整后兩套數據。

（3）GMP中規定“應當使用計量標準器具進行校準，所用計量標準器具應當符合國家有關規定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性”。因此，在我國建立企業的最高計量標準要按國家質檢總局計量司發布的企業建標考核文件中的規定執行，計量標準要送法定計量機構進行周期檢定［15-16］。進行校準的計量標準也要符合1/3～1/10配備的準確度比要求，即計量標準的最大允許誤差應在被校準測量設備的最大允許誤差的1/3～1/10內。

7 結語

制藥企業新項目實施計量校準中建立計量信息收集渠道、完善計量數據庫信息、確定測量設備操作范圍與最大允許誤差、確定校準間隔、測量設備分類管理以及制定內部控制校準規程是制藥企業計量校準工作關鍵之處，尤其是當新項目實施時，計量工作需要從項目實施開始做起，以保證制藥企業新項目計量校準工作符合“藥品生產質量管理規范”要求。

［1］盛國章，陳曉詩，劉文.2011年度國藥天壇干部暑期培訓暨新版GMP宣傳貫徹培訓資料［M］.北京：中國醫藥集團北京天壇生物制品股份有限公司，2011：36.

［2］盛國章，陳曉詩，劉文.2011年度國藥天壇干部暑期培訓暨新版GMP宣傳貫徹培訓資料［M］.北京：中國醫藥集團北京天壇生物制品股份有限公司，2011：37.

［3］馬純良，袁先富.ISO 10012：2003測量管理體系標準理解與實施［M］.北京：中國計量出版社，2008：29.

［4］馬純良，袁先富.ISO 10012：2003測量管理體系標準理解與實施［M］.北京：中國計量出版社，2008：32.

［5］馬純良，袁先富.ISO 10012：2003測量管理體系標準理解與實施［M］.北京：中國計量出版社，2008：47.

［6］國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司，國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心組織編寫.藥品生產驗證指南（2003）［M］.北京：化學工業出版社，2003：139.

［7］馬純良，袁先富.ISO 10012：2003測量管理體系標準理解與實施［M］.北京：中國計量出版社，2008：48.

［8］馬純良，袁先富.ISO 10012：2003測量管理體系標準理解與實施［M］.北京：中國計量出版社，2008：59.

［9］國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司，國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心組織編寫.藥品生產驗證指南（2003）［M］.北京：化學工業出版社，2003：136.

［10］盛國章，陳曉詩，劉文.2011年度國藥天壇干部暑期培訓暨新版GMP宣傳貫徹培訓資料［M］.北京：中國醫藥集團北京天壇生物制品股份有限公司，2011：35.

［11］國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司，國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心組織編寫.藥品生產驗證指南（2003）［M］.北京：化學工業出版社，2003：135.

［12］馬純良，袁先富.ISO 10012：2003測量管理體系標準理解與實施［M］.北京：中國計量出版社，2008：46-47.

［13］北京計量協會.校準與檢定的區別［J］.計量通訊，2011，52（5）：9-12.

［14］國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司，國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心組織編寫.藥品生產驗證指南（2003）［M］.北京：化學工業出版社，2003：140.

［15］張燕婉，葉玨，時娜，等.實驗室常用計量儀器的使用與維護［J］.中國醫學裝備，2009，6（1）：49-52.

［16］黃光明，錢旭風，薛心法，等.計量基礎知識及管理講義［M］.北京：北京計量協會，2004：109-110.

Research on the metrological calibration in the implementation of the new project of pharmaceutical enterprises

LIU Wei// China Medical Equipment，2016，13（4）：120-123.

Objective： To ensure that the metrology calibration in pharmaceutical enterprises is in compliance with the requirements of GMP， the key issues in the metrology calibration that is in the process of the implementation of the new project of pharmaceutical enterprises are researched on. Methods： The six key issues in the metrology calibration process are identified and are researched on. The six key issues is collection of the metrology information， completion of metrology information， determination of operating range and maximum permissible error， determination of calibration interval， classification management of measuring equipment， formulation of internal calibration procedure， and practical methods for the above issues are presented. Results： the metrology calibration process is controllable， the measurement result is accurate and reliable， and the measurement data can be traced back. Conclusion： when the implementation of pharmaceutical enterprises new projects， that the key issues of the metrology calibration process are made good use of these solutions can lay a good foundation for future work， and ensure that the metrology calibration process is in compliance with the requirements of GMP.

Metrological calibration； Good manufacturing practice； Maximum permissible error； Calibration interval；Internal calibration procedure

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.04.038

1672-8270（2016）04-0120-04

R951

A

2015-09-06

①北京天壇生物制品股份有限公司計量室 北京 100176

劉煒，男，（1973- ），本科學歷，工程師。北京天壇生物制品股份有限公司計量室，從事計量檢定和校準工作。