培門冬酶在兒童急性淋巴細胞白血病中作為一線藥物的療效及安全性評價

夏利平

(武漢大學人民醫院兒科，湖北 武漢　430060)

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培門冬酶在兒童急性淋巴細胞白血病中作為一線藥物的療效及安全性評價

夏利平

(武漢大學人民醫院兒科，湖北 武漢430060)

目的：對培門冬酶(pegaspargase-asparaginase，PEG-ASP)一線治療不良反應事件發生率和近期療效進行評價。方法：選擇2014年6月至2016年1月在本院住院的兒童急性淋巴細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia，ALL)48例。其中，PEG-ASP一線治療患兒10例為A組；左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)一線治療患兒25例為B組；誘導期使用L-ASP，鞏固期使用PEG-ASP患兒13例為C組。觀察各組療效以及不良反應發生情況。結果：(1)48例ALL患兒1個療程后完全緩解34例(70.8%)，復發8例(16.7%)，死亡6例(12.5%)；(2)3組不良反應除過敏反應差異具有統計學意義(P<0.05)，其它不良反應如：Ⅲ-Ⅳ級嚴重不良反應、消化道反應、肝功能異常、血糖升高以及凝血功能異常均無統計學差異(P>0.05)。結論：PEG-ASP可以作為一線藥物治療ALL患兒，其過敏反應發生率低，治療期間密切監測不良反應指標可增加用藥安全性，值得臨床推廣與應用。

培門冬酶；藥物治療；急性淋巴細胞白血病；兒童

左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP) 廣泛應用于兒童急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL) 的治療，能顯著提高其治愈率，長期生存率可達80%～90%。然而，L-ASP 在發揮治療作用的同時還會產生多種毒副作用，如肝功能損害、血栓形成、過敏性休克、胰腺炎、凝血功能障礙等，且靜脈注射的變態反應發生率高[1-2]。培門冬酶(pegaspargase-asparaginase，PEG-ASP)是一種長效的新型門冬酰胺酶制劑，不僅保留了L-ASP生物活性，并且外源性細菌蛋白質的免疫原性大幅降低，同時延長人體內的半衰期，其不良反應與L-ASP相似[3-6]。因此，PEG-ASP目前已逐漸應用于臨床，尤其是對L-ASP過敏的ALL患者使用更為適合。本研究旨在探討對PEG-ASP作為一線藥物治療ALL的不良反應事件發生率和療效評價。

1　資料及方法

1.1一般資料

選擇2014年6月至2016年1月在我院住院的ALL兒童48例。其中，PEG-ASP一線治療患兒10例為A組； L-ASP一線治療患兒25例為B組；誘導期使用L-ASP、鞏固期使用PEG-ASP患兒13例為C組。納入標準：根據WHO淋巴系統腫瘤病理診斷標準(2008版)和《血液病診斷與療效標準(第三版)》，證實患有ALL。依照BFM臨床分組方案，將48例ALL患兒分為高危(high risk，HR)、中危(intermediate risk，IR)和標危(standard risk，SR)3組，依次為10例、17例和21例。排除標準：腦血管疾病或功能障礙者；腫瘤有轉移或轉移跡象者；有嚴重內科疾病者；正在接受其他抗癌治療方案者；意識不清且精神狀態差者。采用卡方檢驗或秩和檢驗對各項指標進行組間分析。結果顯示，各組一般資料均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。患者和(或)監護人均簽署知情同意書。見表1。

表1　3組患者一般資料比較[M(QL，QU)]

1.2研究方法

1.2.1治療方案根據德國BFM協作組CCLG-ALL 2008化療方案對ALL患兒進行治療。見表2。

1.2.2不良反應監測及干預方法根據WHO化療藥物不良反應標準對患兒不良反應進行評價。整個治療過程需密切觀察變態反應等不良癥狀發生情況，常規隨訪空腹血糖、尿糖、血和尿淀粉酶、膽紅素、血漿蛋白、凝血功能、血脂肪酶和肝腎功能等1～2次/周。如發生嘔吐、腹痛等疑似胰腺炎性反應癥狀時則加做腹部影像學檢查，如CT、B超等；如發生凝血功能異常則采取補充冷沉淀、血漿等；如發現有胰腺炎表現則采取禁食、垂體后葉素和營養支持治療；如發生變態反應則加用抗組胺藥物及腎上腺皮質激素；如出現黃疸、肝功能異常則采取保肝退黃治療。其他不良反應視情況及時處理。

1.3統計學分析

應用SPSS 17．0統計軟件分析。采用卡方檢驗對計量資料進行組間比較，秩和檢驗法對非正態分布數據進行組間比較。P<0.05時認為差異具有統計學意義。

表2　ALL患兒治療方案

注：*表示只對IR和HR患兒進行。

2　結果

2.1療效觀察

48例ALL患兒中，1個療程后完全緩解34例，占70.8%。其中，A組8例(80.0%)；B組17例(68.0%)；C組9例(69.2)。A組SR、IR、HR分別為：4例(100%)、2例(50.0%)、2例(100%)；B組為10(76.9%)、5例(62.5%)、2例(50.0%)；C組為3例(75.0%)、3例(60.0%)、3例(75.0%)，差異均無統計學意義(P>0.05)。48例ALL患兒中復發8例(16.7%)，復發例數A組SR、IR、HR分別為0(0%)、1例(25.0%)、0(0%)；B組為2例(15.4%)、1例(12.5%)、1例(25%)；C組為1例(25.0%)、1例(20.0%)、1例(25.0%)，差異均無統計學意義(P>0.05)。患兒中死亡6例(12.5%)，死亡例數A組SR、IR、HR分別為0(0%)、1例(25.0%)、0(0%)；B組為1例(7.7%)、2例(25.0%)、1例(25.0%)；C組為0(0%)、1例(20.0%)、0(0%)，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　3組療效比較

2.2PEG-ASP安全性評價

A、B、C 3組發生不良反應的例數分別為6例(60.0%)、20例(80.0%)、8例(61.5%)，差異無統計學意義(P>0.05)；發生Ⅲ-Ⅳ級嚴重不良反應的例數分別為1例(10.0%)、3例(12.0%)、2例(15.4%)，差異無統計學意義(P>0.05)；發生過敏反應的例數分別為1例(10.0%)、16例(64.0%)、7例(53.8%)，差異具有統計學意義(P<0.05)；發生消化道反應的例數分別為3例(30.0%)、9例(36.0%)、4例(30.8%)，差異無統計學意義(P>0.05)；發生肝功能異常的例數分別為1例(10.0%)、5例(20.0%)、2例(15.4%)，差異無統計學意義(P>0.05)；發生血糖升高的例數分別為0(0%)、1例(4.0%)、1例(7.7%)，差異無統計學意義(P>0.05)；發生凝血功能異常的例數分別為4例(40.0%)、16例(64.0%)、7例(53.8%)，差異無統計學意義(P>0.05)；發生胰腺炎的例數分別為1例(10.0%)、1例(4.0%)、0(0%)，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　3組不良反應比較

3　討論

3.1PEG-ASP與ALL

ALL是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病[7]。異常增生的原始細胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同時也可侵及骨髓外的組織，如性腺、肝、腦膜、淋巴結等[8-10]。調查表明，我國ALL發病率約為0.67/10萬[11]，ALL發病高峰為兒童，占兒童白血病的70%以上[12-14]。

研究表明，L-ASP可作為治療兒童初發ALL的一種基礎性藥物，由其聯合的化療方案可刺激患者耗竭體內L-天冬酰胺，特異性地阻斷外源L-天冬酰胺供給其蛋白質的合成，從未抑制腫瘤細胞蛋白質合成，達到抗腫瘤目的，可提高初發ALL患兒的臨床治愈率。然而，研究指出，由于L-ASP外源性細菌性蛋白質的特殊性，機體易被誘發產生急性過敏反應，干擾患者免疫識別，減少酶活性[15]，降低L-Asp療效。過敏反應嚴重時危及生命，因而其臨床推廣需慎重。

PEG-ASP是ASP與聚乙二醇化學偶聯合成的人工復合物，不僅保持L-ASP的酶活性，而且藥物在到達腫瘤組織前保持脂質體形態，減少了蛋白質酶解及腎臟排泄，并且減少蛋白質的免疫原性，從而降低過敏反應的發生率。此外，研究表明PEG-ASP在人體抗蛋白酶水解的能力能比L-ASP提高10倍以上，其半衰期相對較長，從而使PEG-ASP的用藥劑量和頻率大幅減低，可減緩患者接受反復注射的痛苦[16]。

3.2PEG-ASP療效及安全性評價

本研究結果顯示，48例ALL患兒中，1個療程后完全緩解34例，占70.8%；復發8例，占16.7%；死亡6例，占12.5%。其中，A、B、C 3組患者完全緩解、復發、死亡病例差異均無統計學意義(P>0.05)。由此可見， PEG-ASP一線治療、L-ASP一線治療以及誘導期使用L-ASP，鞏固期使PEG-ASP對ALL患兒的治療效果相似，PEG-ASP可以作為一線藥物治療ALL患兒。

另外，3組過敏反應的例數分別為1例(10.0%)、16例(64.0%)、7例(53.8%)，差異具有統計學意義(P<0.05)，說明以PEG-ASP為一線治療患兒發生過敏的概率明顯低于誘導期使用L-ASP鞏固期使PEG-ASP，低于L-ASP為一線治療的治療方案。其他不良反應如：Ⅲ-Ⅳ級嚴重不良反應、消化道反應、肝功能異常、血糖升高以及凝血功能異常在3組中均無統計學差異(P>0.05)。這說明雖然PEG-ASP在過敏反應的發生率上好于L-ASP，但依然存在Ⅲ-Ⅳ級嚴重不良反應、消化道反應、肝功能異常、血糖升高以及凝血功能異常等不良反應。因此，對患兒的臨床觀察仍需密切觀察上述不良癥狀發生情況，常規隨訪空腹血糖、尿糖、血和尿淀粉酶、膽紅素、血漿蛋白、凝血功能、血脂肪酶和肝腎功能等指標，如出現異常反應則及時采取有效干預手段，減少嚴重不良反應以及死亡的發生。

綜上，PEG-ASP可以作為一線藥物治療ALL患兒，其過敏反應發生率低，治療期間密切監測可能出現的不良反應相應生物指標可增加用藥安全性，值得臨床推廣與應用。

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(學術編輯：王怡)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The curative effects and safety of pegaspargase-asparaginase on acute lymphoblastic leukemia in children

XIA Li-ping

(DepartmentofPediatrics,People’sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,Hubei,China)

Objective：To evaluate the incidence of adverse events and the recent curative effects on pegaspargase-asparaginase(PEG-ASP).Methods：From June 2014 to January 2016,48 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in our hospital were divided into 3 groups (Group A:10 patients with PEG-ASP,Group B:25 patients with L-ASP,Group C:13 patients with L-ASP+PEG-ASP),and their curative effects and adverse reactions were observed.Results：(1)In 48 children with ALL,34 cases(70.8%) were complete remission,8 cases(16.7%) relapsed,6 cases(12.5%) died;(2)The difference of the allergic reaction in three groups was statistically significant (P<0.05),other reactions as:Ⅲ-Ⅳ serious adverse reactions,digestive tract reaction,abnormal liver function,blood glucose and blood coagulation dysfunction were not statistical different(P>0.05).Conclusion：PEG-ASP can be used as a treatment for children with ALL,the incidence of allergic reactions is low,and close monitoring of adverse reactions during treatment index can increase the drug safety.

Pegaspargase-asparaginase(PEG-ASP);Drug treatment;Acute lymphoblastic leukemia (ALL);Children

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.05.06

2016-04-02

夏利平(1975-)，女，博士，主治醫師。E-mail：xialipings@sina.com

時間：2016-10-2511∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20161014.1716.012.html

1005-3697(2016)05-0644-04

R733.1

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