口服輪狀病毒減毒活疫苗與麻疹-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗聯(lián)合接種的免疫原性和安全性研究

唐偉,甘霖,黃毅,賓冬梅,楊艷芳

(1．四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 成都　610041；2．南充市疾病預(yù)防控制中心；3．南充市婦幼保健院，四川 南充　637000)

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口服輪狀病毒減毒活疫苗與麻疹-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗聯(lián)合接種的免疫原性和安全性研究

唐偉1,2,甘霖1,黃毅1,賓冬梅3,楊艷芳1

(1．四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 成都610041；2．南充市疾病預(yù)防控制中心；3．南充市婦幼保健院，四川 南充637000)

目的：探討口服輪狀病毒減毒活疫苗(oral live attenuated rotavirus vaccine，ORV)與麻疹-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗(measles and rubella combined attenuated live vaccine，MR)聯(lián)合接種的可行性，為制定免疫規(guī)劃程序提供可靠的科學(xué)依據(jù)。方法：設(shè)兩種疫苗同時接種組和單苗接種組，觀察疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(AEFI)發(fā)生情況，接種前后、聯(lián)合接種與單獨(dú)接種組之間抗體幾何平均滴度/濃度(GMT/GMC)、抗體陽性率和陽轉(zhuǎn)率的差異。結(jié)果：各接種組臨床反應(yīng)都輕微,實(shí)驗(yàn)組與各對照組免前免后同種抗體GMT/GMC、陽性率，以及免后抗體陽轉(zhuǎn)率，其差異均無顯著意義(P>0.05)。結(jié)論：ORV與MR同時接種未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重異常反應(yīng)和相互干擾免疫應(yīng)答，可以同時接種。

口服輪狀病毒減毒活疫苗；麻疹-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗；聯(lián)合接種；免疫原性；安全性

根據(jù)口服輪狀病毒減毒活疫苗(oral live attenuated rotavirus vaccine，ORV)與麻疹-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗(measles and rubella combined attenuated live vaccine，MR)兩種疫苗的免疫程序，這兩種疫苗存在同時接種的可能性。目前，所有的研究均表明這兩種疫苗單獨(dú)使用有良好的免疫原性和安全性[1-3]，但國內(nèi)還沒有對ORV與MR同時接種的研究報道。鑒于此，為探討ORV與MR聯(lián)合接種的免疫原性和安全性變化開展本次研究。

1　對象與方法

1.1研究對象

以知情同意、自愿參加、免費(fèi)接種為原則，2013年11月至2014年5月，在南部縣4個鄉(xiāng)鎮(zhèn)選擇8～9月齡沒有接種過輪狀病毒、麻疹、風(fēng)疹疫苗的健康幼兒作為研究對象，共計280名。運(yùn)用《隨機(jī)數(shù)字表》以4∶4∶2的比例隨機(jī)分為3組，實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合接種ORV和MR，對照1組單獨(dú)接種ORV，對照2組單獨(dú)接種MR。

1. 2疫苗及接種方法

ORV由中國生物技術(shù)股份有限公司(以下簡稱中生股份)蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：201304042，有效期至2014年4月25日；ORV為口服疫苗，劑量3 mL，用吸管吸取后，直接喂于受種者，看服下肚。MR由中生集團(tuán)公司北京天壇生物制品股份有限公司生產(chǎn)，批號：201304104，有效期至2014年10月27日，MR為凍干疫苗，劑量0.5 mL，凍干疫苗復(fù)溶后，每瓶0.5 mL，于上臂外側(cè)三角肌下緣附著處皮下注射。

所有研究對象在接種前采靜脈血3 mL，接種完成后35～42 d開展免疫后采血。MR抗體檢測采用微量血凝抑制試驗(yàn)(HI)，采用德國維潤賽潤麻疹、風(fēng)疹I(lǐng)gG抗體定量檢測試劑盒，輪狀病毒疫苗免疫后采用血清中和試驗(yàn)檢測抗RV-IgA。麻疹I(lǐng)gG抗體活性>200 U/mL為陽性、150～200 U/mL為灰區(qū)(本研究作為陽性處理)、<150 U/mL為陰性；風(fēng)疹I(lǐng)gG抗體活性>20 U/mL為陽性、10～20 U/mL為灰區(qū)(本研究作為陽性處理)、<10 U/mL為陰性；輪狀病毒IgA抗體滴度達(dá)到1∶50為陽性。抗體陽性率為抗體水平達(dá)到或高于陽性判定標(biāo)準(zhǔn)的人數(shù)占觀察對象的比例；抗體陽轉(zhuǎn)率為抗體免疫前陰性免疫后為陽性和免疫前為陽性免疫后抗體滴度/濃度增長≥4倍的人數(shù)占觀察對象的比例。

1.4安全性觀察

每個觀察對象接種后30 min觀察即時反應(yīng)，確認(rèn)無異常即可離開現(xiàn)場，并于24、48、72 h測量體溫并觀察局部反應(yīng)(接種部位疼痛、紅暈、浸潤、腫脹、硬結(jié)及其大小程度和機(jī)體活動障礙等)。硬結(jié)、紅腫直徑<15 mm為輕度反應(yīng)；15～30 mm為中度反應(yīng)；>30 mm為重度反應(yīng)；壞疽或剝脫性皮炎為潛在的生命危險。腋下體溫37.1～37.5 ℃為輕度反應(yīng)；37.6～39 ℃為中度反應(yīng)；>39 ℃為重度反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

采用Epidata 3.1軟件錄入現(xiàn)場監(jiān)測表格，SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。血清抗體水平用抗體滴度或濃度的幾何平均數(shù)和95%可信區(qū)間表示，抗體滴度倒數(shù)、抗體濃度經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，組間比較用方差分析或t檢驗(yàn)，組內(nèi)免疫接種前后比較用配對t檢驗(yàn)；抗體陽性率、陽轉(zhuǎn)率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較用檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。

2　結(jié)果

2.1基本情況

選擇研究對象280名，失訪21名，血清檢測結(jié)果不全36名，獲得有效研究對象223名，有效率為79.64%。其中ORV+MR組84名，ORV組90名，MR組49名，男女性別比分別為1.21∶1、0.65∶1、0.92∶1，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.801，P=0.150)。

2. 2抗體檢測結(jié)果分析

2.2.1對照組免疫前、后抗體檢測結(jié)果分析麻疹GMC由免疫前12.82 U/mL上升至免疫后1 178.61 U/mL，增長了92倍，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.010，P﹤0.001)；陽性率由免疫前32.65%上升至97.96%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=46.118，P﹤0.001)；陽轉(zhuǎn)率為75.51%。風(fēng)疹GMC由免疫前2.93 U/mL上升至免疫后50.38 U/mL，增長了17倍，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=10.938，P﹤0.001)；陽性率由免疫前28.57%上升至95.92%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=47.285，P﹤0.001)；陽轉(zhuǎn)率為75.51%。輪狀病毒GMT由免疫前1∶39.99上升至免疫后1∶117.55，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.549，P﹤0.001)；陽性率由免疫前52.22%上升至78.89%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.378，P=0.002)；陽轉(zhuǎn)率為44.44%，見表1。

9月25日下午，第五屆黃河國際論壇水領(lǐng)導(dǎo)人高層論壇舉行。水利部部長陳雷在論壇講話并回答現(xiàn)場提問。水利部副部長胡四一，聯(lián)合國教科文組織前副總干事、聯(lián)合國教科文組織水教育學(xué)院院長納吉共同主持論壇。水利部副部長李國英，水利部黃河水利委員會主任陳小江，水利部總工程師汪洪、總規(guī)劃師周學(xué)文等出席。

2.2.2實(shí)驗(yàn)組免疫前、后抗體檢測結(jié)果分析麻疹GMC由免疫前5.32 U/mL上升至免疫后943.36 U/mL，增長了177倍，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.031，P﹤0.001)；陽性率由免疫前14.29%上升至97.62%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=118.344，P﹤0.001)；陽轉(zhuǎn)率為84.52%。風(fēng)疹GMC由免疫前1.36 U/mL上升至免疫后34.39 U/mL，增長了25倍，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=17.579，P﹤0.001)；陽性率由免疫前13.10%上升至90.48%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=100.724，P﹤0.001)；陽轉(zhuǎn)率為77.38%。輪狀病毒GMT由免疫前1∶32.02上升至免疫后1∶97.55，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.949，P﹤0.001)；陽性率由免疫前48.81%上升至69.05%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.185，P﹤0.001)；陽轉(zhuǎn)率為38.89%。見表1。

2.2.3實(shí)驗(yàn)組與對照組抗體比較(1)免疫前比較：兩組麻疹GMC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.210，P=0.229)；陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.282，P=0.012)。兩組風(fēng)疹GMC差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.539，P=0.012)，陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.856，P=0.028)。兩組輪狀病毒GMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.771，P=0.441)；陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.202，P=0.653)。(2)免疫后比較：兩組麻疹GMC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.336，P=0.184)，陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.694)，抗體陽轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.647,P=0.199)。兩組風(fēng)疹GMC差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.217，P=0.028)，陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.214)，陽轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.061,P=0.806)。兩組輪狀病毒GMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.695，P=0.488)，陽性率(χ2=0.006，P=0.937)和陽轉(zhuǎn)率(χ2=0.003，P=0.958)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　免疫前、后抗體檢測結(jié)果

2.3安全性觀察

報告不良反應(yīng)15例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.35%，其中中度發(fā)熱7例，輕度硬結(jié)7例，中度發(fā)熱合并輕度硬結(jié)1例，無異常反應(yīng)和其他嚴(yán)重反應(yīng)發(fā)生。按組別分實(shí)驗(yàn)組報告6例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.36%，對照1組報告2例，不良反應(yīng)發(fā)生率1.79%，對照2組報告7例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.50%。實(shí)驗(yàn)組分別與兩個對照組采用Fisher確切概率法比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整為α’=0.012 5[4]，實(shí)驗(yàn)組與對照1組(P=0.280)、2組(P=0.128)均無差異，見表2。

表2　接種后不良反應(yīng)發(fā)生情況

3　討論

本文實(shí)驗(yàn)組(兩苗聯(lián)合接種組)與對照組(單苗接種組)都為同一地點(diǎn)的年齡、性別大致相符的兒童，特別是免疫前比較兩組同種抗體GMC/GMT均接近，除風(fēng)疹抗體外，其余兩種抗體差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組的可比性好。

聯(lián)合免疫的原則是：不產(chǎn)生免疫干擾，不加重反應(yīng)或提高制劑的免疫效果[5]。觀察結(jié)果表明，ORV與MR單獨(dú)接種均可產(chǎn)生較好的免疫效果，麻疹、風(fēng)疹、輪狀病毒抗體水平、陽性率均顯著增長，能夠預(yù)防相應(yīng)的傳染病。免后兩組輪狀病毒抗體之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且陽轉(zhuǎn)率、抗體水平增長倍數(shù)與龔富強(qiáng)等[3]在廣東惠州開展的口服輪狀病毒活疫苗安全性和免疫原性觀察結(jié)果基本一致。免疫后兩組麻疹抗體之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，陽性率與周紹英等[2]的觀察結(jié)果基本一致(97.34%)，低于王海明等[6]的研究結(jié)果(100%)，這可能與王海明的研究中選擇的對象均有兩次以上麻疹疫苗免疫史有關(guān)。免疫后實(shí)驗(yàn)組風(fēng)疹GMC低于對照組，可能與免疫前兩組的差異有關(guān)系，但兩組陽性率與周紹英等[2]的觀察結(jié)果基本一致(95.25%)。

本研究中不良反應(yīng)發(fā)生率為5.35%。其中，單獨(dú)接種MR的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，低于梁祁等[7]報道的結(jié)果(27.86%)。單獨(dú)接種ORV的不良反應(yīng)發(fā)生率為1.82%，與龔富強(qiáng)等[3]對惠州市63例6個月～3歲的兒童口服輪狀病毒活疫苗后的不良反應(yīng)發(fā)生率(6.34%)比較略低。本研究中，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率分別與對照組進(jìn)行分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明ORV與MR聯(lián)合接種與兩種疫苗單獨(dú)接種的安全性相似，均具有較好的安全性。

另外，接種前麻疹I(lǐng)gG抗體陽性率(32.65%，14.29%)低于四川省2010年小于8月齡嬰兒的陽性率(64.51%)[8]，高于常州市武進(jìn)區(qū)2013年無麻疹疫苗免疫史嬰兒的抗體陽性率(12.00%)[9]，屬于中等水平。未接種嬰兒體內(nèi)抗體的主要來源是母傳抗體，其高低受其母親抗體高低的影響[10]。根據(jù)2010年四川省的調(diào)查數(shù)據(jù)[11]，育齡婦女的麻疹I(lǐng)gG抗體幾何平均濃度為1 879.90 mIU/mL，陽性率為92.05%，已經(jīng)維持在較高的水平，這可能是四川省未接種嬰兒抗體陽性率較高的原因。研究中發(fā)現(xiàn)接種前聯(lián)合接種ORV和MR的實(shí)驗(yàn)組麻疹、風(fēng)疹的陽性率低于單獨(dú)接種MR的對照組，但是接種后實(shí)驗(yàn)組和對照組的陽性率反而沒有了差異，ORV和MR聯(lián)合接種是否可以促進(jìn)麻疹、風(fēng)疹抗體的產(chǎn)生有待進(jìn)一步的研究。

由于研究中血清抗體的檢測方法并不統(tǒng)一，抗體水平存在抗體幾何平均滴度和抗體幾何平均濃度兩種檢測結(jié)果，在比較時具有一定局限性。

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(學(xué)術(shù)編輯：潘池梅)

本刊網(wǎng)址：http：//www.nsmc.edu.cn作者投稿系統(tǒng)：http：//noth.cbpt.cnki.net郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

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Study on immunogenicity and safety of oral live attenuated rotavirus vaccine combined with measles and rubella combined attenuated live vaccine

TANG Wei1,2,GAN Lin1,HUANG Yi1,BIN Dong-mei3,YANG Yan-fang1

(1.CollegeofPublicHealth,SichuanUniversity,Chengdu610041;2.NanchongCenterforDiseaseControlandPrevention,Nanchong637000;3.NanchongMaternalandChildHealth-CareHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To explore the applied feasibility of oral live attenuated rotavirus vaccine(ORV) and measles and rubella combined attenuated live vaccine(MR),and provide reliable science data for setting the immune planning process.Methods：Set up two kinds of vaccine inoculation group simultaneously and respectively inoculation group,observe Adverse Events Following Immunization (AEFI) development on this matter,the difference between the pre and post of immunization,simultaneously or respectively inoculated,geometrical mean titer,concentrations(GMT/GMC),differences among protection rate and serum conversion?rate.Results：The clinical reactions of each group was mild,the experimental group and the control group,before and after immunization the iso-antibody GMT/GMC,positive rate,and free after seroconversion rate,the difference was not significant(P>0.05).Conclusion：Concurrent vaccination of ORV and MR vaccines did not have severe adverse events and interfere with antibody response neither.They can be administered at the same time.

Oral live attenuated rotavirus vaccine;Measles and rubella combined attenuated live vaccine;Combined immunization;Immunogenicity;Safety

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.05.025

2015-12-17

唐偉(1980-)，男，主管醫(yī)師。E-mail：11021477@qq.com

楊艷芳,E-mail：yang2009@scu.edu.cn

時間：2016-10-2511∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20161014.1716.050.html

1005-3697(2016)05-0710-04

R186.2

A