Rho激酶抑制劑在急性冠脈綜合征介入治療中的應用價值

李文華, 何國平, 李　勇

(江蘇省常州市武進人民醫院 心內科, 江蘇 常州, 213000)

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Rho激酶抑制劑在急性冠脈綜合征介入治療中的應用價值

李文華, 何國平, 李勇

(江蘇省常州市武進人民醫院 心內科, 江蘇 常州, 213000)

目的應用SYNTAX評分，觀察Rho激酶抑制劑法舒地爾對不同評分組的急性冠脈綜合征患者介入術后左心功能、一年支架內再狹窄(ISR)和主要心臟不良事件(MACE)的影響。方法入選急性冠脈綜合征患者238例，均經冠脈造影證實存在單支以上的病變，均拒絕行冠脈搭橋手術，按隨機數字表法分為治療組(法舒地爾,n=102)和對照組(n=136), 根據SYNTAX評分，每組再分為評分低值亞組(0～22分)、評分值中等亞組(23～32分)和評分值高亞組(≥33分)，正規冠心病二級預防治療，并行冠脈造影和支架植入治療，隨訪一年，對比觀察2組以及2組的亞組間在術中慢血流或無復流、急性或亞急性支架血栓、左心功能、一年內支架內再狹窄率和MACE事件的差異。結果治療組和對照組觀察的各項指標無顯著差異(P>0.05), 2組對應的評分低值組亞組間以及評分中等值亞組間觀察的各項指標無顯著差異(P>0.05); 與對照組的評分高值亞組相比，治療組的評分高值亞組術中發生慢血流或無復流的比例、1年支架內再狹窄比例和MACE事件的發生率顯著降低(P<0.05), 3個月的左心功能明顯改善(P<0.05)。結論Rho激酶抑制劑可顯著減少SYNTAX評分高值(≥33分)的ACS患者介入術中慢血流或無復流的發生，改善左心功能，并降低1年內支架內再狹窄率和MACE事件的發生率。

Rho激酶抑制劑; 瑞舒伐他汀; 急性冠脈綜合征; SYNTAX評分; 支架內再狹窄; 支架內血栓

自從1985 年在雨虎屬(aplysia)動物體內發現Rho基因以來，其編碼Rho相關激酶(ROCK)成為目前研究的重點。相關研究[1-2]顯示ROCK在動脈粥樣硬化、心力衰竭以及心肌梗死等心血管疾病的發生及發展中起著重要的作用，因此它被看作是心血管疾病治療的新靶標。Negoro等[3]發現Rho激酶特異性的抑制劑—法舒地爾可以抑制平滑肌細胞的遷移，從而減少內膜增生和動脈粥樣硬化的發生。Shimokawa等[4]的研究顯示Rho激酶抑制劑可以導致冠狀動脈粥樣斑塊的退化。目前臨床上常用的他汀類藥物可以通過阻止Rho的膜靶點及隨后的ROCK激活[5]，在減少動脈粥樣硬化方面起了一定的作用。本研究通過觀察Rho激酶抑制劑在急性冠脈綜合征介入治療患者中的應用，探討其對術中慢血流或無復流、左心功能、1年支架內再狹窄和主要心血管不良事件的影響，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

參照2013年美國ACC/AHA急性冠脈綜合征診斷標準，入選本院2013年03月—2014年12月急性冠脈綜合征患者238例，男187例，女51例，平均年齡(62.23±10.18)歲，包括不穩定型心絞痛96例、急性ST段抬高的心肌梗死110例、非ST段抬高的心肌梗死32例，均經冠脈造影證實存在單支以上的病變，均拒絕行冠脈搭橋手術。按隨機數字表法分為治療組(法舒地爾，n=102)和對照組(n=136), 每組再根據造影結果行SYNTAX評分[6]，分為評分低值亞組(0～22分)、評分值中等亞組(23～32分)和評分值高亞組(≥33分)3個亞組，簽訂知情同意書。

1.2方法

所有入選患者均予以拜阿司匹林、波立維抗血小板治療, 2組均給予中高強度的他汀治療(瑞舒伐他汀20 mg, 1次/晚)，治療組入院后在此基礎上加用Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾60 mg, 加入生理鹽水250 mL靜滴, 1次/d, 療程2周。

通過冠脈造影觀察2組病變血管的支數、靶血管的狹窄程度，并行SYNTAX評分。觀察術中有無慢血流或無復流、急性或亞急性支架內血栓形成和3個月左心功能等指標。隨訪1年，復查冠脈造影或冠脈CT, 對比2組術后1年內支架內再狹窄和MACE事件(再次血運重建、全因死亡率、非致死性心梗)的發生率。

1.3統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件包，計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗；組間數值比較采用獨立樣本t檢驗。均采用雙側檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2組患者的一般臨床情況(年齡、性別、相關危險因素、術前血脂、腎功能、左心功能等指標)無顯著差異，見表1。根據冠脈狹窄程度，所有入選病人均完成支架植入，術后予以二聯抗血小板及調脂治療，平均2～3個月門診復診1次，出院后第3個月行心臟彩超檢查，1年后行冠脈造影或冠脈CT檢查。治療組和對照組行冠脈造影復查的比例分別為56.5%和53.4%。術前2組冠脈病變的支數、靶血管的狹窄程度、SYNTAX評分和術中發生慢血流或無復流比例無顯著差異(P>0.05), 見表2。術后1年復查冠脈造影或冠脈CT, 2組支架內再狹窄和1年MACE事件發生率無顯著差異(P>0.05), 見表3。

表1　2組患者一般臨床資料比較[n(%)]

表2　2組冠脈病變特征的比較[n(%)]

表3　2組術后支架血栓形成和1年支架內再狹窄和MACE事件比較[n(%)]

治療組和對照組的SYNTAX評分低值亞組間、中等值亞組間在一般臨床情況和術中觀察指標、術后隨訪觀察指標均無顯著差異(P>0.05)。治療組和對照組的SYNTAX評分高值亞組間的一般臨床情況無顯著差異(P>0.05)；與對照組的SYNTAX評分高值亞組相比，治療組的評分高值亞組術中發生慢血流或無復流的比例、1年支架內再狹窄比例和MACE事件的發生率顯著降低(P<0.05)，3個月的左心功能顯著改善(P<0.05), 但發生支架血栓的比例無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4　SYNTAX評分高值亞組間臨床預后情況比較

與治療組評分高值組相比, *P<0.05。

3　討　論

藥物支架的誕生使得支架再狹窄率降至7%以下，但相關研究[7]顯示其遠期的再狹窄率與普通支架無異。如何降低支架的再狹窄率成為當前介入心臟病學和分子生物學研究的重點。支架內再狹窄(ISR)是一個復雜的病理生理過程，除支架對血管內皮的直接機械損傷外，其損傷誘導的血管內皮的平滑肌細胞分化、遷移以及增殖的細胞因子和生長因子的激活所致的炎癥反應等因素綜合作用，從而導致血管新生內膜形成而發生ISR[8-9]。

他汀作為臨床廣泛應用的降脂藥物，其不僅僅具有降脂作用，而且具有多效性[10]。研究[11]顯示他汀類的多效性是由于改變了RhoA/ROCK的信號途徑。瑞舒伐他汀作為一種新的降脂藥物，有許多獨特的優點，如低親脂性、高肝選擇性、低代謝率以及細胞色素P450代謝的弱底物[12]。瑞舒伐他汀能抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，減少類異戊二烯中間產物的形成，抑制Rho激酶的異戊二烯化，阻止Rho的膜靶點并且隨后激活ROCK，從而抑制ROCK的致粥樣硬化作用，減少了ISR的發生。但單純應用他汀類藥物仍不能達到有效抑制內膜的增殖的目的。

研究[9]顯示Rho激酶在血管平滑肌收縮、內皮功能及炎癥過程中起了重要的作用，其通過上調IL-1β和IL-6等促炎癥反應和促血栓形成因子，促進了血管損傷后內膜增殖和再狹窄的發生[13]。李文華等[14]研究發現，Rho激酶與ACS相關的炎癥因子，可作為ACS中長期預后的獨立預測因子。Matsumoto等[15]研究發現，在支架植入后的Rho激酶活性明顯升高，應用Rho激酶抑制劑法舒地爾后能有效抑制支架術后豬冠狀動脈的新生內膜，減少再狹窄的發生。Kanda等[16]通過藥物抑制Rho激酶的活性后發現可以減少支架術后血管緊張素II所誘致的血管損傷，減少了支架內再狹窄。

法舒地爾作為一種蛋白酶抑制劑，可以直接抑制Rho激酶活性，和瑞舒伐他汀聯合應用理論上可以更加有效地抑制ROCK的激活，減少支架內再狹窄的發生，但兩者聯用的臨床療效尚未見報道。本研究顯示，2組隨機分組后均給予中高強度的瑞舒伐他汀治療(20 mg), 術前2組入選的患者的冠脈病變特點、靶血管的狹窄程度及SYNTAX評分無明顯差異，具有可比性。經過1年的隨訪, 2組術后3個月左心功能、1年支架內再狹窄的比例和MACE事件的發生率無明顯差異(P>0.05)。分析其原因可能與法舒地爾作為Rho激酶抑制劑，僅有靜脈制劑，且療程短(2周)，難以持續抑制Rho激酶活性，其住院期間和瑞舒伐他汀聯合應用的優勢被抵消。但通過對2組中的SYNTAX評分高值亞組的分析可以看出，治療組的評分高值亞組在術中發生慢血流和無復流的比例明顯低于對照組評分高值亞組(P<0.05)。SYNTAX評分高值組的患者冠脈粥樣硬化斑塊負荷和鈣化程度相對較重，不穩定斑塊以及累及的血管數相對較多，術中使用大球囊或高壓球囊的概率較高，植入支架數較多，易導致粥樣斑塊碎片脫落，加上血小板、炎癥細胞、纖維蛋白、內皮細胞黏附聚集形成微栓子導致微血管栓塞。另外心肌缺血導致的微血管的損失、痙攣以及心肌再灌注后產生的大量的氧自由基、細胞因子(腫瘤壞死因子、細胞黏附分子)、血管活性物質(內皮素、血小板衍生生長因子)等因素加劇了慢血流或無復流的發生[17]。與對照組評分高值亞組相比，治療組評分高值亞組發生慢血流或無復流的比例較低，考慮可能與法舒地爾和瑞舒伐他汀聯合應用后對斑塊的穩定作用加強，可以有效地抑制各種炎癥因子的激活等因素有關。

本研究發現，與對照組評分高值亞組相比，治療組評分高值亞組3個月的左心功能明顯改善，1年支架內再狹窄比例和MACE事件的發生率顯著降低(P<0.05), 但上述差異在評分低值亞組間和評分中等值亞組間未發現，分析可能的原因: ① 評分高值組病變程度相對較重，病變類型相對復雜，支架植入數相對較多，部分病例未完全血運重建[18-19]。② 由于彌漫性病變較多，支架內再狹窄部位在支架邊緣，即“邊緣效應”，與支架植入時的血管內膜的損傷以及支架周圍誘導的平滑肌細胞的增殖及遷移、炎癥因子的激活等因素有關。③ 評分高值亞組心肌缺血程度相對較重，心功能相對較差[20-21]。④ 法舒地爾和瑞舒伐他汀有協同作用，聯合應用后可以更強的抑制Rho激酶的活性，減輕了Rho激酶對平滑肌細胞的增殖及遷移、炎癥因子的激活，達到有效抑制血管內膜的增殖作用，減少了冠脈粥樣硬化斑塊的形成，減輕了支架內的再狹窄程度，同時抑制了炎癥因子對心肌的損害，改善了心肌的微循環，抑制了心室肌的重構，在一定程度上對心肌起到了保護作用，減少了心功能不全的發生和MACE事件的發生率。

[1]Budzyn K, Marley P D, Sobey C G. Targeting Rho and Rho-kinase in the treatment of cardiovascular disease[J]. Trends Pharmacol Sci, 2006, 27(2): 97-104.

[2]Shimokawa H. Rho-kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular diseases[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2002, 39(3): 319-327.

[3]Negoro N, HoshigaM, Seto M, et al. The kinase inhibitor fasudil (HA-1077)reduces intimal hyperplasia through inhibiting migration and enhancing cell loss of vascular smooth muscle cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1999, 262(1): 211-215

[4]Shimokawa H, Morishige K, Miyata K, et al. Long-term inhibition of Rho-kinase induces a regression of arterionsclerotic coronary lesions in a porcine model in vivo[J]. Cardiovasc Res, 2001, 51(1): 169-177.

[5]Laufs U, La Fata V, Plutaky J, et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors[J]. Circulation, 1998, 97(12): 1129-1135.

[6]Ong A T, Serruys Pw, Mohr W, et al. The SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery (SYNTAX) study: design, rationale, and run-in phase[J]. Am Heart J, 2006, 151(6): 1194-204.

[7]Mauri L, Hsieh W H, Massaro J M, et al. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents[J]. N Engl J Med, 2007, 356(10): 1020 -2029.

[8]Huang Y, Salu K, WangL, et al. Use of a tacrolimus-eluting stent to inhibit neointimal hyperplasia in a porcine cornary model [J]. J Invasive Cardiol, 2005, 17(3): 142-148.

[9]Zargham R. Preventing restenosis after angioplasty: a multistage approach[J]. Clin Sci (Lond), 2008, 114 (4): 257-264.

[10]Alberts A W, Chen J, Kuron G, et al. Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1980, 77: 3957-3961.

[11]Laufs U, La Fata V, Plutaky J, et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors[J]. Circulation, 1998, 97(12): 1129- 1135.

[12]Chenq-Lai A. Rosuvastatin: a new HMG-CoA reductase inhibitor for the treatment of hypercholesterolemia[J]. Heart Dis, 2003, 5(1): 72-78.

[13]Shimokawa H, Takeshita A. Rho-Kinase is an important therapeutic target in cardiovascular medicine[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25(9): 1767-1775.

[14]李文華, 何國平, 李勇. Rho激酶對急性冠狀動脈綜合征患者復合心血管不良事件的影響[J]. 臨床心血管病雜志, 2016, 32(3): 241-245.

[15]Matsumoto Y, Uwatoku T, Oi K, et al. Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses neointimal formation after stent implantation in porcine coronary arteries: involvement of multiple mechanisms[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24(1): 181-186.

[16]Kanda T, Hayashi K, Wakino S, et al. Role of Rho-kinase and p27 in angiotensin II-induced vascular injury[J]. Hypertension, 2005, 45(4): 724-729.

[17]Pekdemir H, Polar G, Cin V G, et al. Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with stow coronary flow[J]. Int J Cardiol, 2004, 97(1): 35-41.

[18]孫曉, 佟浩, 張曼, 等. 瑞舒伐他汀和辛伐他汀對急性冠脈綜合征頸動脈內中膜厚度影響對比研究[J]. 中國實用內科雜志, 2012(6): 452-454.

[19]劉峻松, 徐勇, 王晶, 等. 三維斑點追蹤結合多巴酚丁胺負荷超聲診斷非ST段抬高性急性冠脈綜合征的價值[J]. 南方醫科大學學報, 2015(7): 947-953.

[20]魏法虹. 急性冠狀動脈綜合征患者血漿CXC趨化因子配體16 TC TG HDL-C LDL-C檢測及相關性研究[J]. 黑龍江醫藥科學, 2013, 36(6): 40-41.

[21]別艾軍. 急性冠脈綜合征患者NT-pro BNP與冠脈病變程度及心功能的關系[J]. 中華全科醫學, 2013, 11(6): 877-879.

Application value of Rho-kinase inhibitor in acute coronary syndrome patients with percutaneous coronary intervention

LI Wenhua, HE Guoping, LI Yong

(DepartmentofCardiology,ChangzhouWujinPeople′sHospital,Changzhou,Jiangsu, 213000)

ObjectiveTo explore the clinical effects of Rho-kinase inhibitor on left heart function, in-stent restenosis (ISR) and major adverse cardiac events (MACE) of patients with ACS in PCI by adopting Syntax score. MethodsA total of 238 ACS patients with coronary angiography (CAG) and PCI were randomly divided into treatment group (fasudil,n=102) and control group (n=136). According to syntax score, each group was divided into low-score group, middle-score group and high-score group. The effective measures of the secondary prevention of coronary artery disease were taken in a year. The differences were analyzed with SPSS, including coronary slow flow or non-reflow phenomenon, ISR and MACE between the two groups and sub-groups. ResultsThere were no significant differences between the two groups in clinical indexes. Compared with the high-score contrast sub-group, the rate of coronary slow flow or non-reflow, ISR and MACE in the high-score treatment group were significantly lower. Left heart function improved significantly in high-score treatment sub-group (P<0.05). ConclusionRho-kinase inhibitor can reduce the rate of coronary slow flow or non-reflow, ISR and MACE in patients with ACS in high-score group, and improve the left heart function.

Rho-kinase inhibitor; rosuvastatin; acute coronary syndrome; syntax-score; in-stent restenosis; stent thrombosis

2016-01-18

江蘇省常州市武進區科技發展(社會發展)(WS201320)

何國平, E-mail: guopinghe6@sina.com

R 541

A

1672-2353(2016)19-012-04DOI: 10.7619/jcmp.201619004