核苷類藥物對乙型肝炎相關慢性肝衰竭患者IL-18、NO水平及生化指標的影響

王雅君，趙紅陽

(1.吉林省肝膽病醫院，吉林 長春130062；2.吉林大學白求恩醫學部臨床醫學院)

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核苷類藥物對乙型肝炎相關慢性肝衰竭患者IL-18、NO水平及生化指標的影響

王雅君1，趙紅陽2

(1.吉林省肝膽病醫院，吉林 長春130062；2.吉林大學白求恩醫學部臨床醫學院)

肝臟屬于免疫分化的關鍵場所，一些刺激因子異常激活T細胞，則會分泌各種細胞因子作為其它細胞刺激因素，進而激活不同機制造成肝臟損傷，一般情況下，此類病理性肝損傷被稱為免疫性肝損傷[1]。一般來說，重型肝炎的病理性發病因素則為免疫性肝損傷，可見，在慢性重型乙型肝炎的發病過程中免疫機制可能是關鍵因素，尤其一些細胞因子水平的變化可為慢性重型乙型肝炎的診治提供依據。基于此，針對乙型肝炎相關慢性肝衰竭患者進行核苷類藥物抗病毒治療，并探討其對IL-18、NO水平及生化指標的影響，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年1月至10月我院收治的80例采用核苷類藥物治療的乙肝相關慢性肝衰竭患者，診斷標準依據《病毒性肝炎防治方案》(全國病毒性肝炎會議制定，2000年)，2006年的《肝衰竭診療指南》。入組患者分為傳統治療組(20例)和抗病毒治療組(60例)。傳統治療組包括男性15例，女性5例，平均年齡49.4±10.3歲；抗病毒治療組包括男性46例，女性14例，平均年齡48.9±11.8歲。兩組患者一般資料無統計學差異，具有可比性(P>0.05)。所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 入組標準和排除標準

1.2.1 入組標準 1)簽署知情同意書；2)年齡18-65歲，性別不限；3)HBsAg陽性；4)PTA<40%；5)黃疸極劇加深，TBil>10×ULN，或每天上升超過17.1 μmol/L；6)伴有高度乏力，明顯的消化道癥狀；7)診斷急性重型肝炎，必須有起病2周以內出現II以上肝性腦病；8)診斷亞急性重型肝炎，病程最長不超過24周；9)診斷慢性重型肝炎，應有慢性乙肝、肝硬化代償期或者慢性HBV攜帶史。

1.2.2 排除標準 1)急性妊娠脂肪肝；2)藥物性肝炎；3)酒精性肝病(男性>40 g/d,女性>20 g/d，至少5年)；4)自身免疫性、肝豆狀核變性、血色病等代謝性疾病；5)原發性或轉移性肝癌；6)肝臟損傷以及其他器官嚴重疾病除外。其他器官嚴重疾病包括一些任何未被控制的原發性疾病如免疫缺陷病或癌癥、嚴重糖尿病和腎上腺疾病、明顯甲亢、代謝性疾病、消化性疾病、神經性疾病、血管性疾病、肺臟疾病、心臟疾病、原發性腎臟疾病；7)無法配合研究或進行隨訪；8)妊娠或哺乳期；9)正在或最近3個月內接受試驗藥物治療。

1.2.3 退出標準 1)研究過程中違反試驗方案者；2)按照知情同意原則及赫爾辛基宣言精神，不愿再配合研究者完成全部治療研究或要求退出研究的其他情況。

1.3 治療方案

1.3.1 內科治療 所有患者進行內科綜合治療。嚴密監測一般狀態、生命體征、癥狀體征、定期及時復查實驗室指標，及時發現病情變化。加強基礎支持治療包括原則上應臥床休息，給予適量的水分、電解質，補充足夠的能量、維生素和微量元素，糾正體內的各種代謝失衡，維持內環境穩定。注意熱量補充，鼓勵經口飲食，必要時給予胃腸外營養，每日總熱卡應達到30-35kcal /kg體重。可給與血漿、白蛋白、氨基酸、脂肪乳等支持治療。常規藥物應用前列腺素E1(凱時)，10-40 μg/d ，應用抑酸劑、乳果糖和微生態制劑。可酌情應用腎上腺糖皮質激素。其他藥物包括谷胱甘肽(600 mg-1 200 mg Bid)甘草酸制劑(甘利欣或美能)、多烯磷脂酰膽堿、免疫調控藥物胸腺肽(日達仙等)、促進肝細胞再生素(HGF) 120 mg/d、退黃藥物等。積極防治各種并發癥，特別是上消化道出血、肝腎綜合征、感染等。必要時吸氧。治療過程中出現腹腔感染、嚴重腹脹影響呼吸循環功能時行腹腔穿刺放液。

1.3.2 核苷類似物治療 傳統治療組實施內科綜合治療，抗病毒治療組在此基礎上實施核苷類似物抗病毒治療，需經患者知情同意后，依據患者的病情及自身經濟情況選擇拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等抗病毒藥物。拉米夫定(購自葛蘭素威康公司)為100 mg/次，每日一次，口服；恩替卡韋(購自施貴寶公司)為0.5 mg/次，每日一次，口服；替比夫定(購自瑞士諾華制藥科技有限公司)為600 mg/次，每日一次，口服。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前及治療后IL-18、NO水平及生化指標(肝腎功能及凝血四項)的影響。隨訪時間為24周。

1.5 統計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，采用t檢驗進行計量資料比較；采用χ2檢驗進行計數資料比較。P<0.05定義為有統計學差異。

2 結果

2.1 抗病毒治療對患者治療前后IL-18、NO水平的影響

治療前，兩組IL-18、NO水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組IL-18、NO水平均顯著低于傳統治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后IL-18、NO水平

注：*與傳統治療組比較，P<0.05

2.2 抗病毒治療對患者治療前后肝腎功能的影響

治療前，兩組ALT、AST、TBil、DBil、ALB、Cr、BUN水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組ALT、AST、TBil、DBil、Cr、BUN水平顯著低于傳統治療組(P<0.05)，抗病毒組ALB顯著高于傳統治療組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者的肝腎功能的變化

注：*與傳統治療組比較，P<0.05

2.3 抗病毒治療對患者治療前后凝血四項的影響

治療前，兩組PT、APTT、TT、FIB水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組PT、APTT、TT水平顯著低于傳統治療組(P<0.05)，抗病毒組FIB顯著高于傳統治療組(P<0.05)。見表3。

3 討論

抗病毒治療由于其治療是以有效抑制病毒復制、緩解肝細胞炎癥、減慢病情的惡化為目標，因此屬于慢性乙肝治療的基石，它有助于減慢肝纖維化、降低肝硬化和肝癌的發生率，最終提高患者生存率，延長生存時間，保障其生存期內生活質量。

表3 治療前后兩組患者的凝血四項的變化

注：*與傳統治療組比較，P<0.05

目前抗病毒治療已經有了較多的研究進展，例如，據日本Tsubota等[2]的研究，慢性肝衰竭患者10例，HBV DNA陽性，進行拉米夫定口服治療(100 mg/日或者300 mg/日)，近期療效評估發現8例凝血酶原時間、轉氨酶、HBV DNA幾乎均恢復至正常；3例實現了HBeAg血清轉換。10例肝衰竭患者中無任何患者由于嚴重的不良反應而停藥。據舒欣[3]等報道，e抗原陽性和陰性的急性肝衰竭患者分別為51例和132例，均選擇恩替卡韋作為治療藥物，結果認為HBV相關性肝衰竭使用恩替卡韋抗病毒治療能提高生存率。替比夫定可以通過競爭性抑制作用，阻礙 HBV DNA正負鏈的合成,最終使HBV復制得到抑制。全球性藥物臨床試驗GLOBE結果顯示，替比夫定病毒抑制強，將來病人發生并發癥(肝硬化，肝癌)的風險低，可大大延緩和阻止慢性乙肝的疾病進展。所以，目前認為在病因治療藥物篩選領域，第一版肝衰竭指南建議肝衰竭患者，尤其在HBV DNA陽性時，可經過知情同意后，盡可能在早期酌情選擇替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定等核苷類似物作為抗病毒治療的藥物[4，5]。

IL-18屬于近年來研究發現的免疫學評價指標，是白細胞介素家族中關鍵性因子，也是目前大家研究的熱點之一。NO 是一種高反應性的氣體介質和生物調節因子，半衰期很短，屬于典型的自由基，具有廣泛的生物學功能。IL-18和NO以及其它諸多免疫學評價指標，形成了一系列具有巨大功能的細胞因子家族，其作用機理十分錯綜復雜。據王煜等的報道，肝損傷小鼠肝組織中的IL-18和NO 水平顯著增高，提示 IL-18 和 NO 可能在小鼠肝細胞免疫損傷中起到了關鍵性的作用，而且IL-18和NO之間存在一定協同作用。而目前，IL-18 和 NO這兩個免疫學評價指標，與免疫介導的慢性重型乙型肝炎患者肝損傷發病之間有無相關性，對慢性重型乙型肝炎的病程進展的評估可以起到什么樣的作用，值得深入探討，這個研究將對重型肝炎的診治奠定理論基礎。本組數據證實，治療前，兩組IL-18、NO水平水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組IL-18、NO水平均顯著低于傳統治療組(P<0.05)。且兩組肝功、腎功及凝血四項與傳統治療組比較，均獲得顯著改善(P<0.05)。

綜上所述，針對乙型肝炎相關慢性肝衰竭患者來說，核苷類藥物抗病毒治療能夠顯著改善IL-18、NO等免疫學指標及生化指標，既驗證了核苷類藥物抗病毒治療的顯著療效，也證實了IL-18、NO等因素在核苷類藥物逆轉肝臟的免疫學損害過程中發揮了重要的作用。本研究為核苷類藥物在肝病治療領域的臨床應用提供實驗基礎和理論依據。值得注意的是，本研究樣本量少、隨訪時間較短，可能會對觀察結果產生一定的影響。

[1]秦金東，薛永志.NF-κB 在免疫性肝損傷中的研究進展[J].包頭醫學院學報,2011，(3):119.

[2]Tsubota A，Arase Y，Saitoh S．Lamivudine tIlempy for spontaneously occurring vere acute exacerbation in chronic hepatitis B virus infeetioma preliminary study[J]．Am J Gastroenterol，2001，96(2)：657．

[3]舒 欣，許啟桓，張 卡．HBeAg陰性乙型肝炎．ACLF患者的臨床特征及抗病毒治療短期療效[J]．中華實驗和臨床病毒學雜志，2008，22(6)：481．

[4]李蘭娟.肝衰竭發病機制及治療[J].國際流行病學傳染病學雜志，2008， 35(4)：217.

[5]李蘭娟.加強肝衰竭發病機制和人工肝治療的研究[J].國際流行病學傳染病學雜志，2008，35(4)：217.

1007-4287(2016)10-1735-03

2015-01-21)