胃混合性腺神經內分泌癌1例報告并文獻復習

項一恩，呂雪琰，王哲輝，張學文，楊永生*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.肝膽胰外科；2.病理科，吉林 長春130033)

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胃混合性腺神經內分泌癌1例報告并文獻復習

項一恩1，呂雪琰1，王哲輝2，張學文1，楊永生1*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.肝膽胰外科；2.病理科，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者男，60歲，因上腹疼痛2個月于2013.11.24入院。入院前2個月開始出現上腹部間斷性絞痛，餐后可緩解，無其他不適癥狀，自帶外院胃鏡檢查報告及病理提示腺癌，入院后診斷：胃占位。查體：上腹部壓痛，以劍突下為著，無反跳痛及肌緊張。既往吸煙史40年，無飲酒史，無高血壓、糖尿病及心肺等重要臟器疾病，無腫瘤家族遺傳史。胃鏡檢查：胃角弧度存在，形態規則，于胃角正中見一潰瘍性病灶，大小約1.8 cm×2.0 cm，底覆灰白苔，周邊黏膜充血，水腫及增生，質地軟；活檢組織四塊送病理。胃鏡診斷意見：胃癌。胃鏡活檢病理所見：癌細胞排列呈腺樣結構，癌細胞個大、畸形、染色深。病理診斷：(胃角)腺癌，免疫組化染色CK(+)。我院病理科會診意見：腺癌。

入院檢查腫瘤標志物及其他血液檢查結果無明顯異常。腹部彩超未見明顯異常及腫瘤轉移征象。術前診斷為胃腺癌，決定行胃癌根治術。術中探查胃竇近小彎側前壁觸及一大小約2.5 cm×2.0 cm的腫物，未侵透漿膜，質韌，腹腔及臟器未見有轉移結節，胃周可見腫大淋巴結，質硬，遂給予行D2遠端胃癌根治術。術后病理回報：胃混合性腺神經內分泌癌，PTNM( T3N2Mx)G2(核分裂象4-5個/10HPF),侵及胃壁漿膜下纖維及脂肪組織內，癌組織間散在較多淋巴細胞，神經可見累及，表面見壞死，局部間質纖維化(圖1-4)，手術上、下兩切端均未見累及，淋巴結轉移癌(3/28),其中“小彎”(1/15),癌旁(2/3)，轉移灶最大徑0.15 cm，余淋巴結陰性。 免疫組化：CK7(+)、CK20(個別+) 、Villin(+) 、CDX-2(+)、 Syn(+) 、CgA(+)、Ki67(30%+) 、P53(30%+) 、EGFR(-)、C-erbB-2(-)。最終診斷：胃混合性腺神經內分泌癌。術后給予抗感染抑酸對癥治療，靜脈營養。術后第5日拔除胃管，少量進食，術后10天痊愈出院。出院后行6療程順鉑+替吉奧化療聯合3療程生物細胞治療，隨訪至今已9個月，復查腹部CT未見轉移灶。

圖1 HE染色，×40 圖2 HE染色，×40 圖3 HE染色，×100 圖4 HE染色，×100

2 討論

2010年世界衛生組織(WHO)消化系統腫瘤分類對神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)的命名和分類做了修訂，提出了混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)的命名。MANEC是指形態上兼具腺樣上皮及神經內分泌兩種分化表型的惡性腫瘤，其在組織形態學、免疫表型、生物學行為等方面存在異質性。胃混合性腺神經內分泌癌則是發生于胃部的一種少見的消化系統惡性神經內分泌腫瘤。

由于MANEC不常見，其發病率尚未見明確報道，但近年研究發現，其發病率存在明顯增高趨勢。根據1998年7月-2007年12月南京軍區南京總醫院對6040例胃腸道惡性腫瘤的統計結果，共發現18例混合性癌，發生率為0.3%[1]。

腺癌伴神經內分泌癌的組織起源尚不明確，比較公認的有兩種假說：(1)腺癌和神經內分泌癌分別起源于不同細胞系；(2)腺癌和神經內分泌癌均來自內胚層多潛能干細胞，是腫瘤發展過程中干細胞多向分化的結果。

MANEC的臨床表現多以常見的腹部隱痛、吞咽困難、便血等消化道癥狀或腫瘤局部占位為首發癥狀，很少出現類癌綜合征。內鏡和影像學檢查是重要的診斷手段，但術前胃鏡檢查因受取材標本量少且腫瘤組織異質性影響，鏡下形態難以與腺癌區分，確診主要依賴病理及免疫組織化學染色。本患者以腹痛為主訴入院，臨床癥狀無特異性，無類癌綜合征表現，術前胃鏡檢查及活檢診斷為腺癌，但術后病理確診為MANEC，說明了術前內鏡活檢對于診斷MANEC有局限性。

病理及免疫組織化學檢查為診斷MANEC的金標準。病理學檢查病變組織在形態上需兼具腺樣上皮及神經內分泌兩種分化表型的細胞。免疫組化方面，腺癌成分可選取CEA或CK來確認，神經內分泌癌成分可選取神經元特異性烯醇化酶(NSE)、Syn、CgA等來確認。Atasoy等[2]的研究認為，CgA是檢測神經內分泌細胞最敏感、特異性最強的標記物。根據“中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識”[3],Syn和(或)CgA、CEA和(或)CK8/18陽性區域均超過整張切片的30%診斷為MANEC。另外根據NEN的組織學和增殖活性，將其分為3級(G1、G2、G3)，增殖活性分級采用核分裂象數和(或)Ki-67陽性指數兩項指標，即GI：<2個核分裂象/10個高倍視野和(或)Ki-67為≤2%；G2：2-20個核分裂象/10個高倍視野和(或)Ki-67為3%-20%；G3：>20個核分裂象/10個高倍視野和(或)Ki-67>20%[3-4]。

胃MANEC的治療是以手術治療(胃癌根治術)為主，可聯合放化療。MANEC對化療相對敏感，但目前尚無專門針對MANEC的化療方案，MANEC的化療主要參考NEN的化療方案。常用的化療方案為鏈脲霉素+5-氟尿嘧啶或鏈脲霉素+阿霉素，替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱。對于分化差的腫瘤常用順鉑或奧沙利鉑+足葉乙甙，但通常緩解期較短。生物治療主要包括生長抑素類似物與干擾素治療。生長抑素類似物如長效奧曲肽可以控制NEN的生長。非隨機的臨床研究結果顯示[5]，生長抑素類似物治療神經內分泌腫瘤的有效率為0%-38%，無進展生存時間8.5-18個月，而且療效與腫瘤有無內分泌功能無關。干擾素可在一定程度上改善NEN患者的臨床癥狀和生化指標，但腫瘤縮小較少見。細胞生物治療屬于腫瘤免疫治療領域，為新興且在未來可能取得重大突破的腫瘤治療辦法。細胞生物治療輔助手術、放化療，可以預防腫瘤復發、提高化療敏感性、降低放療毒副作用，并且源于自體對患者無任何傷害，可以有效延長患者生存時間、提高生存質量。目前新興的靶向藥物如mTOR抑制劑(依維莫司)、蛋白酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼)在治療MANEC方面也具有一定的應用前景，但尚缺乏相關文獻支持。本患者TNM分期為T3N2M0,因此采用的治療方案為根治性手術切除癌灶，術后行6療程順鉑+替吉奧聯合化療并3療程生物細胞治療，術后9個月未見復發或轉移灶，治療方案明顯有效。

一般認為混合癌的預后很差，但介于經典腺癌與神經內分泌癌之間，比單純性腺癌要好[6],但Jiang[7]等發現混合性胃腺癌大細胞神經內分泌癌的預后明顯低于普通型腺癌。關于MANEC術后生存率的問題因缺乏相關文獻報道，有待于進一步統計研究。

[1]張巧英,張新華,周航波,等.消化道混合性腺-神經內分泌癌的臨床病理分析[J].中華病理學雜志,2009,38(1):55.

[2]Atasoy P,Ensari A,Demirci S,et al.Neuroendocrine differentiation in colorectal carcinomas:assessing its prognostic significance[J].Tumori,2003,89(1):49.

[3]中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理專家組．中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識[J]．中華病理學雜志，201 l，40：257.

[4]2013年中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識專家組．中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識(2013版)[J]．中華病理學雜志，2013，42：691.

[5]Shah T,Caplin M.Endocrine tumors of the gastrointestinal tract.Biotherapy for metastatic endocrine tumors[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2005,19(4):617.

[6]Nugent SL,Cunningham SC,Alexiev BA,et al.Composite signet-ring cell/neuroendocrine carcinoma of the stomach with a metastatic neuroendocrine carcinoma component:a better prognosis entity[J].Diagn Pathol,2007,2:43.

[7]Jiang SX,Mikami T,Umezawa A,et al.Gastric large cell neuroendocrine carcinomas:a distinct clinicopathologic entity[J].Am J Surg Pathol,2006,30(8):945.

1007-4287(2016)10-1798-02

2015-04-14)

*通訊作者