炔雌醇多晶型非等溫轉晶動力學研究

李先朝，朱 亮，，王立宇，沙作良

（1. 天津科技大學化工與材料學院，天津 300457；2. 邁安德集團有限公司，揚州 225127）

炔雌醇多晶型非等溫轉晶動力學研究

李先朝1，朱 亮1，2，王立宇1，沙作良1

（1. 天津科技大學化工與材料學院，天津 300457；2. 邁安德集團有限公司，揚州 225127）

通過冷卻結晶制備炔雌醇晶型Ⅰ，并采用X射線粉末衍射（XRPD）、拉曼光譜分析（Raman）以及差示掃描量熱（DSC）對炔雌醇晶型進行分析表征；采用非等溫差示掃描量熱法對炔雌醇晶型Ⅰ升溫晶型轉變過程進行了系統研究.實驗結果表明：炔雌醇晶型Ⅰ在熱介導條件下可轉化為晶型Ⅱ.結合炔雌醇晶型Ⅰ晶型轉變過程實驗數據，確定了炔雌醇晶型轉變過程機理：隨機成核和隨后生長，n=1/4；機理函數的微分表達式和積分表達式分別為f（α）=4（1-α）［-ln（1-α）］3/4和G（α）=［-ln（1-α）］1/4.

炔雌醇；多晶型；晶型轉變；轉晶動力學

炔雌醇為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇［1-3］.炔雌醇為白色或類白色的結晶性粉末，無臭，是一種強效雌激素.炔雌醇是口服避孕藥中最重要的雌激素，作用同乙烯雌酚，但效力強20倍.其與孕激素配伍，對抑制排卵有協同作用，增強避孕效果，并可減小突破性出血等副作用［2，4］.炔雌醇在激素替代療法中曾被廣泛應用，對因避孕所致月經紊亂等不良反應也有明顯治療效果.

Guguta等［5］通過進行廣泛的結晶實驗，報道了炔雌醇多種溶劑化合物（包含的溶劑分別為水、甲醇、乙腈以及二氧六環等）.Karpinska等［6］通過在真空中低溫梯度升華，首次得到了炔雌醇的無溶劑化結晶，并得到3種溶劑化合物，包含的溶劑分別為丙酮、二甲基亞砜以及2-戊醇.現有文獻對炔雌醇報道的僅僅是晶型篩選工作，針對炔雌醇多晶型之間存在晶型轉變的文獻未見報道.本文以甲醇和水為混合溶劑，通過冷卻結晶方式制備得到了炔雌醇晶型Ⅰ.同時利用差示掃描量熱（DSC）在升溫過程對炔雌醇晶型Ⅰ進行了非等溫轉晶動力學研究，并利用Kissinger-Akahira-Sunose（KAS）方法求得其非等溫轉晶活化能，以最小偏差法得到最可能的機理函數.

1 材料與方法

1.1 實驗原料

炔雌醇（純度≥99%），華潤紫竹藥業有限公司，經重結晶精制；無水甲醇，分析純，博歐特（天津）化工貿易有限公司；蒸餾水，天津騰達化學試劑公司.

1.2 炔雌醇樣品的處理

將炔雌醇粗品溶解于V（甲醇）∶V（水）=1∶1的混合溶劑中，配制成飽和溶液，通過冷卻結晶方式制備得到炔雌醇晶型Ⅰ.炔雌醇晶型Ⅰ在150，℃高溫下干燥可以轉化成炔雌醇晶型Ⅱ.

1.3 表征方法及條件

1.3.1 X射線粉末衍射（XRPD）分析

采用Lab MALS XD-3型衍射儀進行分析，配有石墨單色器；Cu靶Kα射線（λ=0.154，056，nm）；工作電壓40，kV，工作電流40，mA；掃描范圍5°～40°，步長0.02°，掃描速率1 °/min.

1.3.2 拉曼光譜（Raman）分析

采用Lab RAM HR800型激光顯微共聚焦拉曼光譜儀（法國Horiba JOBIN YVON公司）進行分析，激發光源：20，mW，He-Ne，激發波長532，nm，掃描范圍100～4，000，cm-1，曝光時間5，s，掃描次數2次. 1.3.3 差示掃描量熱分析

采用DSC 200，F3型差示掃描量熱儀（德國NETZSCH 公司）進行相關測定.鋁坩堝，氮氣氣氛，流量50，mL/min；升溫范圍為25～200，℃，升溫速率分別為10、15、20、30，K/min.

1.3.4 熱重（TGA）分析

采用TGA/DSC 1/SF型熱重分析儀（瑞士Mettler Toledo公司）進行分析，Al2O3坩堝，升溫范圍為25～550，℃，升溫速率為10，K/min，氣氛為氮氣.

2 基本原理

2.1 等轉化率法

任何非等溫動力學分析（DSC、DTA、TG等）都以速率方程為基礎［7-8］

式中：α 為轉化率；f（α）為動力學機理函數；β為升溫速率，K/min；E為活化能，kJ/mol；A為指前因子，s-1；T為該轉化率下的反應溫度，K；R為氣體常數，

溫度積分公式P（x）在數學上得到不精確解，常由近似公式代替.采用Coats-Redfern近似式［9-10］得到Kissinger-Akahira-Sunose（KAS）方程［11］R=8.314，J/（mol·K）.

設x=E/RT，對式（1）進行移項并兩端同時進行積分得

2.2 判定最可能的機理函數

主曲線法［12］是判定最可能的機理函數一種常用的方法，它是以實驗曲線和理論曲線的最大重合作為判定的依據；最小偏差法則是以實驗值和理論值大小差別作為判定的依據［8，12-14］.本文以最小偏差法來求算炔雌醇晶型相轉變最可能的反應機理函數，其過程如下：

以α=0.5作為參考點［15］，由式（2）可以得到

同時，本文采用溫度積分近似表達式［16-17］來計算P（x）：

將KAS方程計算得到每個轉化率下的活化能以及轉化率所對應的溫度T值代入式（4）右端，計算出P（x）/P（x0.5）的值，作為實驗值；將表1中的反應機理對應的G（α）代入式（4）的左端計算出G（α）/G（0.5）的值，作為理論值.計算實驗值和理論值之間的標準偏差，根據計算出的標準偏差大小來確定合適的反應機理函數.當某一個反應機理能夠精確地描述實驗結果時，其標準偏差數值最小.

標準偏差（SD）采用式（6）計算［12］.

式中：m和n分別為數據點和升溫速率的數目；k為表中反應機理的序號.

表1 常用的非均相反應的動力學模型Tab. 1 Kinetic model usually employed for the solid-state reaction

3 結果與討論

3.1 炔雌醇多晶型的表征

炔雌醇晶型XRPD譜圖如圖1所示.

圖1 炔雌醇晶型XRPD譜圖Fig. 1 XRPD patterns of EE

由圖1可知：炔雌醇晶型Ⅰ在2θ為7.299°、25.659°等峰位存在典型的特征峰；炔雌醇晶型Ⅱ在2θ 為13.840°、18.260°、22.317°等峰位存在典型的特征峰，這些特征峰可以作為區別炔雌醇晶型的依據.圖2拉曼圖譜結果顯示，炔雌醇晶型Ⅰ與晶型Ⅱ的不同在于炔雌醇晶型Ⅱ在2，100，cm-1處出現雙特征峰，而晶型Ⅰ是單峰，晶型Ⅰ在3，600，cm-1附近處無特征峰，但晶型Ⅱ在此處有2個明顯的特征峰.圖3是升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型Ⅰ和Ⅱ在25～200，℃的DSC曲線，從圖3可以看出炔雌醇晶型Ⅰ在147.6，℃和183，℃附近產生2個吸熱峰，但在147.6，℃附近同時存在吸熱峰和放熱峰.而炔雌醇晶型Ⅱ僅在183，℃有一個吸熱峰.

圖2 炔雌醇晶型拉曼譜圖Fig. 2 Raman spectral of EE

圖3 升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型的DSC曲線Fig. 3 DSC curves of EE at the heating rate of 10，K/min

圖4是升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型Ⅰ和Ⅱ在25～550，℃的TGA曲線，可以看出炔雌醇晶型Ⅰ無脫溶劑平臺，僅在200，℃開始發生熱分解，可以判斷晶型Ⅰ非溶劑化合物.晶型Ⅰ熱分解有2個階段：第一階段從200，℃開始到320，℃結束，第二階段從320，℃左右開始到500，℃左右熱分解完成.同時可以看出炔雌醇晶型Ⅱ同樣存在2個熱分解階段：第一階段從230，℃到365，℃結束，第二階段從365，℃開始到500，℃左右熱分解完成.

圖4 升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型的TGA曲線Fig. 4 TGA curves of EE at the heating rate of 10，K/min

3.2 炔雌醇晶型轉變動力學

在通過差示掃描量熱法進行非等溫轉晶分析過程中，首先需要確定轉化率α，轉化率可以表述為指定溫度下的結晶放熱曲線積分面積除以整個曲線的積分面積［18］.上述過程可以采用式（7）表示.

式中：α 為轉化率，T0、T1及T分別為結晶曲線的起始溫度、某時刻溫度及終止溫度.

不同升溫速率下25～200，℃內炔雌醇晶型Ⅰ的DSC曲線如圖5所示.

圖5 不同升溫速率下炔雌醇晶型Ⅰ的DSC曲線Fig. 5 DSC curves of crystal formⅠof EE at different heating rates

由圖5可知：隨著升溫速率增加，放熱峰的峰強逐漸增大且轉晶初始溫度向更高溫度偏移.同時根據DSC曲線所對應的數據，依據等轉化率法來確定動力學參數，使用KAS方程對炔雌醇晶型Ⅰ相轉變過程的活化能E進行計算.通過轉化率α 分別依據式（2）和式（3）即可求取動力學參數.在不同轉化率α下，以1，000/T 為橫坐標，ln（β/T2）為縱坐標對數據點進行擬合，結果如圖6所示.

圖6 不同轉化率下KAS方程作圖Fig. 6 KAS plot of EE with different values of conversion

由圖6中擬合得到線性斜率可以分別計算出KAS方程所得到的活化能E以及線性相關系數R2.由圖7結果可知：KAS方程得到的活化能隨著轉化率α 的提高逐漸減小，變化范圍為243～359，kJ/mol，這意味著炔雌醇相轉變過程反應機理不是恒定不變的，且活化能與轉化率α 有關.結果還表明，KAS方法能夠很好地描述炔雌醇晶型Ⅰ轉晶過程.

圖7 活化能隨轉化率的變化Fig. 7Activation energy along with the change of the conversion

采用2.2中所述的方法，將實驗數據代入式（4）右端，計算得到P（x）/P（x0.5）的值，構成實驗值，將表1中列出的機理對應的G（α）代入式（4）左端計算出G（α）/G（0.5）的值，構成理論值.根據最小偏差法對實驗值和理論值進行處理，表1中列出了各種機理函數所對應的標準偏差.由表1中數據可知函數8所對應的標準偏差最小，應為炔雌醇晶型轉變過程的最可能的機理，函數方程是Avarmi-Erofeev，該機理為隨機成核和隨后生長機理，n=1/4.對應的機理函數為G（α）=［-ln（1-α）］1/4，相對應的微分形式為f（α）= 4（1-α）［-ln（1-α）］3/4.

4 結 論

采用非等溫差示掃描量熱法得到炔雌醇晶型Ⅰ的晶型轉變過程符合Avarmi-Erofeev公式；采用最小偏差法得到炔雌醇晶型Ⅰ晶型轉變最可能機理函數，機理為隨機成核和隨后生長，n=1/4，機理函數的微分表達式和積分表達式分別為f（α）=4（1-α）［-ln（1-α）］3/4和G（α）=［-ln（1-α）］1/4.

［1］ 寧麗峰，徐娟，郭穎志，等. 女性口服避孕藥物多晶型的研究進展［J］. 中國計劃生育學雜志，2014，22（5）：349-351.

［2］ 王彥坤，寧美英，劉有平. 炔雌醇固體分散體的制備及性質考察［J］. 中國新藥雜志，2014，23（4）：470-475.

［3］ Pheasant R. Polymorphism of 17-ethinylestradiol［J］. Journal of the American Chemical Society，1950，72（9）：4303-4304.

［4］ 閆勝英，李琳，侯連云. 乙炔雌二醇治療皮下埋植避孕法所致月經紊亂［J］. 山西職工醫學院學報，2008，18（3）：39-40.

［5］ Guguta C，Eeuwijk I，Smits J M M，et al. Structural diversity of ethinyl estradiol solvates［J］. Crystal Growth & Design，2008，8（3）：823-831.

［6］ Karpinska J，Erxleben A，McArdle P. Applications of low temperature gradient sublimation in vacuo：Rapid production of high quality crystals. The first solvent-free crystals of ethinyl estradiol［J］. Crystal Growth & Design，2013，13（3）：1122-1130.

［7］ Budrugeac P，Segal E. Some methodological problems concerning nonisothermal kinetic analysis of heterogeneous solid-gas reactions［J］. International Journal of Chemical Kinetics，2001，33（10）：564-573.

［8］ Lu X C，Li H Y，Xiao P L，et al. The kinetic analysis of the non-isothermal crystallization process of （Zr46，Cu42Al7Y5）95Be5metallic glass［J］. Thermochimica Acta，2013，570：27-32.

［9］ Coats A W，Redfern J P. Kinetic parameters from thermogravimetric data［J］. Nature，1964，201：68-69.

［10］ Coats A W，Redfern J P. Kinetic parameters from thermogravimetric data. Ⅱ［J］. Journal of Polymer Science Part B：Polymer Letter，1965，3：917-920.

［11］ Slopiecka K，Bartocci P，Fantozzi F. Thermogravimetric analysis and kinetic study of poplar wood pyrolysis［J］. Applied Energy，2012，97：491-497.

［12］ 周佳，何明中，張愛華，等. 高嶺土相轉變的非等溫動力學［J］. 無機化學學報，2010，26（7）：1279-1283.

［13］ Yang H C，Cho Y J，Eun H C，et al. Kinetic study of a thermal dechlorination and oxidation of neodymium oxychloride［J］. Thermochimica Acta，2007，460（1/2）：53-59.

［14］ 曾遠，何明中，周佳，等. 迪開石熱分解及重結晶的非等溫動力學［J］. 高等化學學報，2011，32（12）：2865-2871.

［15］ 唐萬軍，陳棟華，伍明. 草酸亞錫熱分解反應動力學［J］. 中南民族大學學報：自然科學版，2007，26（1）：16-19.

［16］ 唐萬軍，陳棟華. 二水草酸亞鐵分解反應動力學［J］.物理化學學報，2007，23（4）：605-608.

［17］ Senum G I，Yang R T. Rational approximations of the integral of the Arrhenius function［J］. Journal of Thermal Analysis，1977，11（3）：445-447.

［18］ Grooff D，De Villiers M M，Liebenberg W. Thermal methods for evaluating polymorphic transitions in nifedipine［J］. Thermochimica Acta，2007，454（1）：33-42.

責任編輯：周建軍

Non-isothermal Kinetics of Polymorphic Transition of Ethinyl Estradiol

LI Xianchao1，ZHU Liang1，2，WANG Liyu1，SHA Zuoliang1
（1.College of Chemical Engineering and Materials Science，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China；2.Myande Group Co.，Ltd.，Yangzhou 225127，China）

Crystal form Ⅰof ethinyl estradiol was prepared through cooling crystallization and characterized by X-ray powder diffraction（XRPD），raman spectrometry and differential scanning calorimetry（DSC）.Non-isothermal kinetics of ethinyl estradiol in the transformation process of crystal formⅠwas systematically investigated，using DSC technique.The results indicate that formⅠof ethinyl estradiol can be transformed into crystal formⅡunder heat mediated conditions.Based on the experimental data and different kinetic functions of corresponding polymorphic transition mechanism，the polymorphic mechanism of ethinyl estradiol was analyzed and estimated.It is found that nuclei production and nuclei growth model，n=1/4，can best describe the ethinyl estradiol polymorphic transformation process.The corresponding mechanic functions of differential expression and the integral expression are f（α）=4（1-α）［-ln（1-α）］3/4and G（α）=［-ln（1-α）］1/4，respectively. Key words：ethinyl estradiol；polymorphism；polymorphic transition；transformation kinetics

O792； R9

A

1672-6510（2016）05-0047-05

10.13364/j.issn.1672-6510.20150087

2015-07-06；

2015-12-24

天津市應用基礎與前沿技術研究計劃資助項目（14JCZDJC40900）

李先朝（1988—），男，安徽人，碩士研究生；通信作者：朱 亮，副教授，zhuliang@tust.edu.cn.